Genetik zerebraler Kleingefäßerkrankung

Die Kleingefäßerkrankung ist die zweithäufigste endemische Schädigung des alternden Gehirns nach Alzheimer Pathologie. Leukoaraiose und Lakunen sind die Hauptläsionen dieser Entität und können mittels Magnet Resonanz (MR) Tomografie des Gehirns dargestellt werden. Bis zu 90% aller Personen über dem 65.Lebensjahr zeigen Leukoaraiose unterschiedlichen Schweregrades. Lakunen betreffen zwischen 6% und 20% dieser Altersgruppe. Gleichgewichts-und Gangstörungen bzw. progredienter kognitiver Abbau sind häufige klinische Folgen. Arterielle Hypertonie und höheres Lebensalter sind gesicherte Risikofaktoren aber es gibt bisher keine gesicherte Therapie, welche erlaubt, die Entwicklung und Progression der Mikroangiopathie-assoziierten Hirnschädigung zu modifizieren. Die Vererblichkeit des Volumens der Leukoaraiose variiert zwischen 55% und 73%. Für andere Läsionscharakteristika, wie den Typ und die Progressionsgeschwindigkeit, gibt es keine Angaben zur Vererblichkeit. Auch ist die Vererblichkeit anderer Komponenten der Schädigung wie Lakunen, Hirnatrophie oder Mikroblutungen bisher unbekannt. Assoziationsstudien zeigten, dass die APOE, ACE, eNOS, MTHFR Gene mit diesem Typ der Hirnschädigung in Beziehung stehen. Wir selbst berichteten über Assoziationen mit APOE, PON1 und AGT, wobei wir für die Assoziation mit AGT wesentliche Hinweise für eine kausale Beziehung nachgewiesen haben. Erst kürzlich wurden die Ergebnisse des ersten genomweiten Scans für das Volumen von Marklagerhyperintensitäten in der Framingham Heart Study beschrieben. Ein signifikanter LOD Score bestand auf Chromosome 4 und ein möglich bedeutender LOD Score für eine Kopplung auf Chromosome 17. Das Ziel unserer Studie ist Komplexität zerebraler Kleingefäßerkrankung auf genetischer Basis aufzutrennen, um ein besseres Verständnis des Pathomechanismus dieser Läsionen zu erhalten. Im ersten Schritt werden wir eine genomweite Assoziationsstudie und ein Feinmapping der Kopplungsregionen auf Chromosom 4 und 17 in der Austrian Stroke Prevention Study Kohorte durchführen. Dies ist eine der größten populations-basierenden Studien zur zerebralen Kleingefäßerkrankung und die Studie mit dem längsten MR Follow-up. Im zweiten Schritt werden wir Familien aus der Basiskohorte der Austrian Stroke Prevention Study rekrutieren. Die Familienmitglieder werden dem selben Studienprotokoll unterzogen, wie die Probanden der Basiskohorte. In dieser Familienstudie werden wir Schätzungen zur Vererblichkeit der verschiedenen Läsionscharakteristika und genetische Korrelationen zwischen diesen Läsionsmerkmalen und ihren Hauptrisikofaktoren berechnen. Das Spektrum möglicher Endophenotypen zerebraler Kleingefäßerkrankung soll aufgezeigt werden. In der Familienstudie werden wir Gene verifizieren die mit dieser Hirnschädigung in früheren Studien identifiziert wurden. Die gleichzeitige Verfügbarkeit einer Familien- und einer populationsbasierenden Kohorte mit identem Protokoll bietet die einmalige Gelegenheit zur Identifizierung relevanter Gene, da Kopplungs- und Assoziationsstudien in Kombination durchgeführt werden können. Die Identifizierung solcher Gene wird unser äußerst unvollständiges pathophysiologisches Verständnis über die zerebrale Kleingefäßerkrankung verbessern und die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele ermöglichen.

Die Kleingefäßerkrankung ist die zweithäufigste endemische Schädigung des alternden Gehirns nach Alzheimer Pathologie. Leukoaraiose und Lakunen sind die Hauptläsionen dieser Entität und können mittels Magnet Resonanz Tomografie (MRT) des Gehirns dargestellt werden. Bis zu 90% aller Personen über dem 65. Lebensjahr zeigen Leukoaraiose unterschiedlichen Schweregrades. Lakunen betreffen zwischen 6% und 20% dieser Altersgruppe. Gleichgewichts- und Gangstörungen bzw. progredienter kognitiver Abbau sind häufige klinische Folgen. Arterielle Hypertonie und ein höheres Lebensalter sind Risikofaktoren. Es gibt bisher keine gesicherte Therapie, welche es erlaubt, die Entwicklung und Progression der Mikroangiopathie-assoziierten Hirnschädigung zu modifizieren. Die Vererblichkeit des Volumens der Leukoaraiose variiert zwischen 55% und 73%.Das Ziel unserer Studie war die Komplexität zerebraler Alterung, insbesondere zerebraler Kleingefäßerkrankung, auf genetischer Basis aufzutrennen, um ein besseres Verständnis des Pathomechanismus altersassoziierter Läsionen zu erhalten. Das Projekt wurde im Rahmen der Austrian Stroke Prevention Study (ASPS), eine der größten populations-basierenden Studien zur zerebralen Alterung, realisiert. Im ersten Schritt haben wir Genom-weite Assoziationsstudien durchgeführt, die zur Identifikation von bisher nicht bekannten genetischen Risikofaktoren bei Schlaganfall, Alzheimer Demenz und zerebraler Kleingefäßerkrankung geführt haben. Darüber hinaus haben wir das NOTCH3 Gen, welches an CADASIL, eine frühe familiäre Form des Schlaganfalls, beteiligt ist, sequenziert und gezeigt, dass normale ältere Menschen im NOTCH3 Gen häufig Mutationen tragen, die das Risiko für altersassoziierte Kleingefäßerkrankung des Gehirns signifikant erhöhen. All diese Untersuchungen wurden nach international geltenden Richtlinien an einer großen Anzahl von ProbandInnen durchgeführt und die Ergebnisse in unabhängigen Kohorten repliziert. Dieses Vorgehen wurde durch die Mitgliedschaft in zahlreichen internationalen Konsortien - wie CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology), ISGC (International Stroke Genetics Consortium) und I-GAP (International Genomic of Alzheimer`s Project) ermöglicht.Die Identifizierung neuer Gene verbessert unser äußerst unvollständiges pathophysiologisches Verständnis über zerebrale Alterung und ermöglicht die Entwicklung neuer therapeutischer und präventiver Ansätze bei Demenz und Schlaganfall.