Regulatorische T Zellen in Nierenerkrankungen

CD4 + CD25 + regulatorische T Zellen (Treg) regulieren Immunantworten in verschiedensten Autoimmunerkrankungen. Rezent konnte unsere Gruppe zeigen, dass Treg ebenso die Immunantwort in der anti- glomeruläre Basalmembran (GBM) Glomerulonephritis (GN) - ein Modell, dass der Goodpasture`s disease ähnelt - supprimieren kann. Nun planen wir, die bisherigen Daten über die Rolle der Treg in der anti-GBM GN zu erweitern und auf andere Modelle der Eigennierenerkrankungen umzulegen. Im Detail werden wir Treg - wie rezent in der anti-GBM GN beschrieben - in db/db Mäuse mit diabetischer Nephropathie, in Lupus-anfällige NZBxNZW F1 (B/W) Mäuse und in Mäuse vor Induktion der renalen Ischämie und Reperfusion (IRI) transferieren. Es ist bereits bekannt, dass T Zellen eine wichtige Rolle in der Lupusnephritis und der renalen Ischämie und Reperfusion spielen. Wenig ist bisher über die Rolle von T Zellen in der diabetischen Nephropathie bekannat, aber nun zeigen interessante präliminare Daten, dass T Zellen und Treg eine Rolle in dem diabetischen Nephropathie- Modell spielen könnten. Als nächstes planen wir die Rolle von endogenen Treg mittels Depletion von Treg in der anti-GBM GN und in den anderen Nierenerkrankungsmodellen zu evaluieren. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass das Immunosuppressivum Rapamycin Treg in vitro prolifieren lassen kann. Wir haben nun rezent publiziert, dass Rapamycin sowohl positive als auch negative Auswirkungen in der anti-GBM GN abhängig vom Start der Behandlung haben kann. Nun wollen wir diese Daten auszubauen und vorerst planen wir anti-GBM GN zu induzieren und die Mäuse mit Rapamycin und IL-10 zu behandeln, da diese Kombinationstherapie Treg auch in vivo proliferieren lassen konnte. Weiters planen wir Treg in vitro mittels Rapamycin proliferieren zu lassen und diese Zellen dann in unserem anti-GBM GN Modell zu testen. Diese geplanten Versuche, die die Funktion von Rapamycin auf Treg evaluieren, sollen dann auch in den oben beschriebenen anderen Eigennierenerkrankungs- Modellen untersucht werden. Schlussendlich werden wir die Nummer der Nieren-infiltrierenden Treg in humanen Nierenbiopsien evaluieren und die Anzahl der Treg mit den respektiven Eigennierenerkrankungen und dem Outcome der Patienten korrelieren. Zusammengefasst, zeigen die Daten unserer Gruppe, dass der Transfer von Treg einen neuen Therapieansatz für die GN darstellen könnte. Die Exploration der protektiven Mechanismen von Treg in renalen Erkrankungen könnte neue Therapieoptionen in einigen Formen der autoimmun-bedingten GN aufbringen. Im Besonderen in rekurrierenden Formen, wie z.B. des systemischen Lupus erythematodes und der systemischen Vaskulitis (die momentan langdauernde Immunsuppression benötigen), oder der crescentic IgA Nephritis, bei der nur limitierte therapeutische Optionen bestehen.

Das Projekt sollte die Rolle von regulatorischen T Zellen (Tregs) in Nierenerkrankungen wie der Immunkomplex-Glomerulonephritis, diabetischen Nephropathie und renalen Kalzifikation näher untersuchen. Tregs sind eine T Zellsubpopulation, die anti-inflammatorische Eigenschaften hat und dadurch inflammatorische Prozesse limitieren kann. Wir konnten bereits im Vorfeld zeigen, dass Tregs die Glomerulonephritis inhibieren können und zwar mittels einer T Zellinhibition im lokalen, drainierenden Lymphknoten. Wir haben im Weiteren zeigen können, dass in der experimentellen Glomerulonephritis Tregs mit Mastzellen via IL-9 im Lymphknoten interagieren und die Erkrankung dadurch stoppen. Als nächstes haben wir die Rolle der Tregs in einem Modell der Insulinresistenz und einer Frühform der diabetischen Nephropathie sowie in einem neu etablierten Modell der renalen und kardialen Kalzifizierung untersucht. In beiden Modellen konnten die Erkrankungen durch Tregs limitiert werden. Tregs konnten sowohl die Insulinsensitivität als auch die diabetische Nephropathie verbessern. Im Gegensatz dazu verbesserten sie nur den renalen, nicht aber den kardialen Phänotyp im Kalzifikationsmodell. Zusätzlich fanden wir signifikant weniger Signale für natürliche Tregs im viszeralen Fett von adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Dies zeigt, dass Tregs nicht nur in der Maus sondern auch im Menschen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Fettsucht und des Diabetes mellitus spielen dürften.Zusammengefasst konnte unser Projekt zeigen, dass Tregs nicht nur in klassischen inflammatorischen Nierenerkrankungen wie der Glomerulonephritis eine wichtige Rolle spielen, sondern auch in der diabetischen Nephropathie und renalen Kalzifikation. Unsere Daten führen hoffentlich zu einer Anwendung von Tregs in der Therapie von Nierenerkrankungen.