miRNA Regulation in akuter Nierentransplantabstoßung und Nierentransplantversagen

Die Nierentransplantation wird heute als die bevorzugte Behandlungsmethode von Patienten, welche an terminaler Niereninsuffizienz leiden, angesehen. Die mediane Überlebensdauer von Nierentransplantaten beträgt auf Grund optimierter Operationstechniken sowie verbesserten Therapien durch Immunsuppressiva bereits nahezu 14 Jahre. Trotzdem treten auch heute nach Nierentransplantationen zwei relativ häufige Komplikationen auf, welche die Lebenserwartung von Nierentransplantaten drastisch reduzieren: das akute Nierenversagen (ANV) unmittelbar nach Transplantation sowie Episoden von früher akuter Abstoßung. Während ANV in nahezu 25% aller Fälle auftritt, müssen etwa 20% aller Organempfänger mit einer akuter Abstoßung rechnen. Verschiedene molekulare Mechanismen, die entscheidend zu beiden genannten klinischen Szenarien beitragen, wurden in den letzten Jahren aufgeklärt und trugen so zum Design von spezifischeren und effektiveren Immunsuppressiva bzw. therapeutischer Medikation bei. Dennoch ist das Ziel, nämlich eine vollständige Prävention von ANV bzw. akuter Abstoßung zu erreichen, zurzeit noch in weiter Ferne. Mikro-RNAs (miRNAs), eine Klasse von nicht codierenden ca. 18 24 Nukleotide langen RNAs, deren Bedeutung kürzlich für eine Reihe diverserer zellulärer Funktionen gezeigt wurde, könnten möglicherweise das fehlende Puzzleteil sein und zu neuen Erkenntnissen im Hinblick auf bislang unbekannte Mechanismen von ANV und akuter Abstoßung führen. Tatsächlich wurde der Einfluss von miRNAs bislang im Zusammenhang mit Nierentransplantationen noch nicht untersucht, obwohl selbige wesentlichen Einfluss auf Differentialdiagnosen bzw. auf die optimale Behandlung von Patienten nach Nierentransplantationen haben könnten. Unser Projektantrag beinhaltet zwei klare Zielsetzungen: Das erste Projektziel ist die Identifikation von spezifischen miRNAs in Nierenbiopsien von Patienten, die unmittelbar nach der Transplantation ANV entwickeln. Zusätzlich sollen die Zielgene dieser deregulierten miRNAs identifiziert und auf funktioneller Ebene charakterisiert werden. Die identifizierten miRNAs und deren Zielgene werden neue Sichtweisen auf die molekulare Regulation von ANV erlauben und so den Pfad für neue Therapieansätze ebnen. Darüber hinaus könnten die identifizierten Proteine in Zukunft als neue diagnostische Marker eingesetzt werden. Das zweite Projektziel ist die Identifikation von miRNAs und ihren zugehörigen Zielgenen, die mit einer akuten Abstoßungsreaktion nach einer Nierentransplantation in Verbindung stehen. Speziell werden wir untersuchen, ob sich die molekulare Regulation akuter interstitieller Abstoßung von akuter vaskulärer Abstoßung unterscheidet. Daraus wird sich ein neuer Einblick in die Differentialdiagnose von akuter renaler Transplantatabstoßung ergeben.

Die Nierentransplantation stellt die bevorzugte Behandlungsmethode bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung dar, da sie im Vergleich zur Dialysebehandlung zu einer Lebensverlängerung bei gleichzeitig höherer Lebensqualität führt. Hauptrisikofaktoren für einen vorzeitigen Transplantatverlust nach einer Nierentransplantation sind das akute Nierenversagen und die akute Abstoßung. Obwohl in den beiden letzten Jahrzehnten durch den Einsatz von neuen immunsuppressiven Medikamente die Rate an akuter Abstoßung deutlich verringert werden konnte, verblieb die Inzidenz des akuten Nierenversagen auf gleichbleibend hohen Niveau von ca. 25% nach Leichennierentransplantation. Viele Forschungsgruppen beschäftigen sich seit Jahren intensiv mit den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen des akuten Transplantatversagens. Die überwiegende Mehrzahl dieser Studien untersuchte isolierte molekulare Ereignisse ohne den Versuch der Integration in hierarchische Abläufe und molekulare Pathways. Diese Limitation ist unserer Meinung nach mit ein Grund, warum trotz dieser intensiven Bemühungen bisher keine etablierte Prävention des akuten Nierenversagens existiert. Daher untersuchten wir in diesem FWF-finanzierten Forschungsprojekt die Interaktion und Choreographie dieser molekularen Ereignisse unter Berücksichtigung der post-transkriptionellen Genregulation durch microRNAs (miRNAs). miRNA stellen eine Klasse kurzer, nicht-kodierender, evolutionär hoch konservierter RNAs dar, deren Wichtigkeit erst kürzlich erforscht wurde. Dabei wird die Ziel-Messenger-RNA entweder degradiert oder die Translation in Proteine inhibiert. Wir konnten in dieser Grundlagenarbeit erstmalig zeigen, dass das akute Nierenversagen sowie die akute zelluläre und humorale Abstoßung durch miRNA Regulation molekular präzise choreographiert werden. Unsere experimentellen Ergebnisse wurden auch systembiologisch analysiert und Prozess-assoziierte Pathways identifiziert. Ein konkretes Beispiel für die Regulation des Ischämie-Perfusionschadens in der Transplantatniere ist miRNA-182, die in allen Experimenten deutlich aktiviert war. Dieses Ergebnis wird nun auf Kausalität im nächsten bereits genehmigten FWF-Antrag (P25726) durch Interventionsstudien untersucht. Unsere Ergebnisse bildeten auch die Grundlage für einen erfolgreichen EU-Marie Curie IOF Antrag der am Projekt wesentlich beteiligten PostDoc Frau Dr. Julia Wilflingseder (MC #328613).