Keimbahn- und Steroidregulation der Drosophila Alterung

Reproduktion verkürzt das Leben in vielen Organismen, von der Fliege bis zum Menschen, aber die zugrundeliegenden Mechanismen sind unbekannt. Erste Einsichten in dieses Problem wurden kürzlich im Fadenwurm C. elegans erzielt. Das Abtöten der Keimbahnvorläuferzellen (mit Laser oder Genmutation) verlängert die Wurm-Lebensspanne, und dieser Effekt hängt von der Funktion von DAF-12 ab, einem Steroidhormon- Rezeptor, welcher durch Dafachron-Säuren (DS) aktiviert wird. Keimbahnlose, DS-defiziente Wurm-Mutanten leben nicht länger als Wildtyp-Würmer, aber dieser Effekt kann durch DS-Behandlung umgekehrt werden. Behandlung von Wildtyp-Würmern mit DS aktiviert zudem DAF-16, einen Transkriptionsfaktor im Insulin- Signalstoffwechsel, dessen Funktion für den lebensverlängerenden Effekt der Keimbahn-Elimination notwendig ist. Dies weist darauf hin, dass bisher unbekannte Signale in den Gonaden den Steroidhormon- und Insulin- Signalstoffwechsel verändern und dass diese Veränderungen den Alterungsprozess beeinflussen. Die endokrin- systemischen Mechanismen sind jedoch unklar, und es ist unbekannt, ob diese Prozesse auch in anderen Organismen auftreten. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Keimbahn-Eliminierung auch das Leben der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) verlängert und DAF-16 (dFOXO) aktiviert; die Regulation der Alterung durch reproduktive Signale ist daher möglicherweise evolutiv konserviert. In unserem Projekt wollen wir untersuchen, ob die Effekte der Keimbahn-Eliminierung auf das Lebensalter der Fliege ebenfalls von Änderungen im Steroidhormon-Stoffwechsel abhängen. In Drosophila regulieren das Steroidhormon 20-Hydroxy-Ecdyson (20E) und ein DAF-12-ähnlicher Rezeptor (Ecdyson-Rezeptor, EcR) die Alterung, aber die Mechanismen dieser Regulation sind unbekannt. Wir postulieren, dass das DA/DAF-12-System im Wurm dem 20E/EcR-System in der Fliege entspricht und dass diese Signalkaskaden parallele Effekte auf die Alterung haben. Dieses Modell ist aus mehreren Gründen plausibel: (1) die Ligandenbindungs-Domänen von EcR und DAF-12 sind zu 34% identisch in ihrer Sequenz; (2) das C. elegans Gen DAF-36 ist für die DS-Synthese notwendig, während das entsprechende Fliegen-Gen (neverland) für die 20E-Synthese benötigt wird; (3) sowohl DS wie auch 20E beeinflussen DAF-16 Aktivität. In unserem Projekt werden wir dieses Modell mit zwei Ansätzen testen. Erstens werden wir mit Geninteraktions-Experimenten untersuchen, ob und inwiefern 20E/EcR-Signale für die lebensverlängernden Effekte der Keimbahneliminierung notwendig sind. Zweitens werden wir untersuchen, ob die 20/EcR- Signalkaskade den Alterungsprozess durch Effekte auf den Transkriptionsfaktor DAF-16/dFOXO beeinflusst. Unser Projekt wird neue Einsichten in die Keimbahn- und Steroidhormon-Regulation der Alterung liefern.

Bei unzähligen Organismen verkürzt die Fortpflanzung die Lebensspanne, aber die physiologischen Gründe für dieses Phänomen sind noch weitgehend unklar. In unseren Experimenten an Fruchtfliegen haben wir gefunden, dass sterile Fliegen, die keine Keimbahnstammzellen produzieren können, länger leben. Dieser Effekt scheint unter anderem mit einer Reduktion im Insulinstoffwechsel zu tun zu haben. In Fadenwürmern hat man vor längerer Zeit bereits ähnliche Effekte beobachtet; zudem wurde gefunden, dass neben dem Insulinstoffwechsel auch Steroidhormone eine wichtige Rolle bei diesem Prozess spielen. In unserem Projekt haben wir untersucht, inwiefern der Steroidhormonstoffwechsel den Alterungsprozess beeinflusst. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass der Steroidhormonstoffwechsel tatsächlich die Lebensspanne der Fliegen stark beeinflusst, ähnlich wie beim Wurm; dieser Effekt scheint jedoch vom Fortpflanzungsstatus der Fliegen abhängig zu sein. Wir vermuten, dass bei Säugetieren, inklusive dem Menschen, ähnliche hormonelle Wirkungen auf die Lebensspanne existieren.