Epithelialer Typ I IFN Rezeptor in der Darmschleimhaut

Typ I Interferone (IFN) sind wichtige Zytokine, die die angeborene mit der adaptiven Immunität verbinden, und via Typ I IFN Rezeptor (IFNAR) ihre biologischen Wirkungen entfalten. Der genannte Rezeptor besteht aus zwei Ketten, und beide Ketten sind essentiell für die seine biologische Funktion. Neben ihrer antiviralen Funktion steuern Typ I IFN unzählige physiologische Prozesse, unter anderem Entzündung, Immunität, und Kanzerogenese. Eingeschränkte ER (endoplasmatisches Retikulum) Stress Mechanismen, wie wir berichtet haben, ebenso wie eingeschränkte NFB Signaltransduktion, wie von anderen berichtet, im intestinalen Epithel führen zu spontaner Darmentzündung und einer veränderten Immun-Antwort, was auf eine zuvor nicht bekannte kritische Rolle des intestinalen Epithels in der Regulation der Schleimhaut-Homeostase hindeutet. Wir nehmen an, daß Typ I IFN Signaltransduktion im intestinalen Epithel notwendig ist für die Schleimhaut- Homeostase, speziell unter Bedingungen eines mikrobiellen oder entzündlichen Insults auf die Mukosa. Um diese Hypothese zu testen, generieren wir im Moment Mäuse mit einer konditionellen Deletion des Ifnar1 Gens spezifisch im intestinalen Epithel. Unter Verwendung dieses Maus-Modells werden wir die Rolle der IFNAR Signaltransduktion bei der Regulation des inflammatorischen Tonus des Epithels, und die Rolle auf die intestinale Barriere-Funktion untersuchen. Weiters werden wir spezifisch die Effekte auf Paneth Zellen, speziell auf deren antimikrobielle Funktion studieren. Außerdem werden wir die Konsequenzen epithelial fehlendem Ifnar1 auf die T Zell- und dendritische Zell-Funktion in der Schleimhaut untersuchen. In einem weiteren Schritt werden wir die Rolle von Ifnar1 bei entzündlicher und mikrobieller Schleimhautschädigung untersuchen, unter Verwendung des Citrobacter rodentium Infektionsmodells, und der Dextran-Sodium-Sulfat (DSS) Colitis, einem Modell für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), das auf einer Barriere-Schädigung beruht. Aufbauend auf letzteren Experimenten werden wir die Rolle von Ifnar1 im Epithel im Zusammenhang entzündungsassoziierter Kanzerogenese untersuchen, indem wir ein Karzinogen-verstärktes chronisches DSS Colitis Modell verwenden werden. Die genannten Untersuchungen werden substantiell unser Verständnis der intestinalen Epithelzell-Biologie voranbringen und eine kritische Gruppe von Mediatoren untersuchen, die am Übergang zwischen angeborener und adaptiver Immunität eine zentrale Rolle einnehmen. Diese Studien haben auch das Potential, in Richtung neuer Schleimhaut-basierter, lokaler Therapien zu deuten, speziell bei CED, nachdem frühere klinische Studien einer systemischen Typ I IFN Administration bereits gewisse Hoffnung auf therapeutische Effektivität bei einer der beiden CED Formen gebracht haben, wenn auch der zugrundeliegende Mechanismus zu jenem Zeitpunkt völlig unklar war.

Unsere Forschungsgruppe beschäftigt sich mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, die als Mb. Crohn und Colitis ulcerosa auftreten. Beides sind lebenslange, schwere, entzündliche Erkrankungen, die meist in jungen Jahren auftreten. Trotz wesentlicher Fortschritte in der medikamentösen Therapie, bleibt die Erkrankung weiterhin nur schwierig und unvollständig behandelbar. Das Ziel unseres Labors ist die Mechanismen aufzuklären, die der Erkrankung zugrunde liegen, und es somit zu ermöglichen, spezifischere, gezieltere, und effektivere Therapien zu entwickeln.Genom-weite Assoziationsstudien der letzten Jahre haben die genetische Grundlage komplexer, immun-mediierter Erkrankungen in einem zuvor ungeahnten Ausmaß aufgeklärt. Eine große Herausforderung ist nun, diese Information über genetische Risikofaktoren in biologisches Verständnis umzumünzen. Die Genetik war besonders bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen erfolgreich, und stellt uns somit eine reiche Ressource zur Verfügung um gezielte, biologische Studien durchzuführen. In diesem Projekt haben wir uns auf das IFNAR1 Gen fokussiert, welches den Rezeptor für sogenannte Typ I Interferone encodiert. Diese Botenstoffe sind besonders wichtig bei viralen, aber auch bakteriellen Infektionen, weshalb wir die wichtige Frage gestellt haben, welche Rolle sie im Darmepithel haben. Das Darmepithel ist eine Schicht aus einzelnen Zellen in unserem Körper, die die enorme Vielfalt an Bakterien (die Mikrobiota) in unserem Darm von dem sterilen Körpergewebe trennt.Hier konnten wir zeigen, dass die Abwesenheit des IFNAR1 Rezeptors im Epithel Paneth Zellen betrifft, die anti-mikrobielle Peptide in den Darm freisetzen. Wir konnten weiters zeigen, dass dies zu einer fundamentalen Änderung in der Zusammensetzung der mikrobiellen Flora im Darm führt. Interessanterweise führt die Abwesenheit von IFNAR1 im Epithel zu einer vermehrten Regeneration. Unerwarteter weise war dies aber nicht ein direkter Effekt innerhalb des Epithels, sondern benötigte zur Manifestation die geänderte mikrobielle Flora. Diese Mikrobiota-induzierte vermehrte Regeneration des IFNAR1-defizienten Epithels führte auch zur vermehrten Tumor-Bildung in einem Modell für Colitis-assoziiertes Karzinome, welche wiederum von der geänderten mikrobiellen Flora abhängig war.Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass genetische Defekte des Wirts einen großen Einfluss auf die Mikrobiota haben, und dass dies ein Mechanismus ist, über den wiederum sich bestimmte Veränderungen im Wird manifestieren. Eine Störung in der komplexen Interaktion zwischen dem Immunsystem des Wirts und der Mikrobiota wird von vielen als Grundlage von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen angesehen, und unsere Daten zu diesem genetischen Risikofakotr für Mb. Crohn unterstützen diese These. Sie unterstreichen auch im Besonderen die fundamentale Rolle von Paneth Zellen in der Pathogenese dieser Erkrankung.