Die Regulation von adulten Stammzellen durch Lamine

Lamine bilden ein Proteinstrukturgerüst in der Kernhülle von Säugetierzellen, das als Kernlamina bezeichnet wird. Mutationen in Genen, die Lamine oder Lamin-bindende Proteine kodieren, führen zu menschlichen Erkrankungen wie Muskeldystrophy oder vorzeitiges Altern. Die molekularen Ursachen dieser Krankheiten sind noch weitgehend unbekannt. In diesem Projekt untersuchen wir neue krankheitsrelevante Funktionen von Laminen bei der Regulation von adulten Stammzellen in regenerativen Geweben, wie Muskel. Unsere bisherigen Arbeiten haben gezeigt, dass es neben dem Lamin in der Kernhülle auch Lamine im Kerninneren gibt, die durch Bindung an Lamin-assoziiertes Polypeptide 2 (LAP2) stabilisiert werden. Wir konnten an Hand von Mausmodellen zeigen, dass diese Lamin-LAP2 Komplexe die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen im Gewebe regulieren und daher bei der Gewebserneuerung eine wichtige Rolle spielen. Um die molekularen Mechanismen dieser Funktionen aufzuklären verfolgen wir in diesem Projekt mehrere Ziele: 1) Wir werden untersuchen wie Modifikationen des Lamins ihre Lokalisation im Zellkern beeinflussen, und wie LAP2 die Lamine im Kerninneren stabilisieren und beeinflussen kann. 2) Wir werden die molekularen Mechanismen aufklären, wie die Lamin-LAP Komplexe den Zellzyklus von Stammzellen im Muskelgewebe regulieren. Dazu werden wir weitere Proteine im Komplex identifizieren und charakterisieren, insbesondere Komponenten, die bei der transkriptionellen und epigenetischen Genexpressionskontrolle eine Rolle spielen. Wir werden weiters jene Gene identifizieren, die durch diesen Komplex reguliert werden und ihre spezifischen Funktionen bei der Differenzierung untersuchen. 3) Weiters planen wir ein neues Mausmodell herzustellen, in dem wir die intranukleären Lamine durch Überexpression von LAP2 in Muskel Stammzellen und Muskelfasern beeinflussen, um zu untersuchen welche Rolle der Komplex bei der Muskelerhaltung und bei der Regeneration unter Stressbedingungen im Organismus besitzt. 4) Im letzten Ansatz werden wir in Zellkulturmodellen untersuchen, wie Veränderungen (Mutationen) im LAP2, die auch in Muskeldystrophy Patienten auftreten, die Funktionen von LAP2 in der Muskeldifferenzierung und Muskelerhaltung auf molekularer Ebene beeinflussen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in diesem Projekt erwarteten Ergebnisse unser Wissen über die Funktionen von Laminen weitreichend erweitern werden und wertvolle Erkenntnisse über die molekulare Ursache von muskulären Erkrankungen bringen werden und damit neue Wege für effizientere Therapien in Zukunft aufzeigen können.

Lamine sind wichtige strukturelle Bestandteile in Zellen von Säugetieren, die dem Zellkern mechanische Stabilität verleihen und die Gene vor mechanischer Beschädigung schützen. Erstaunlicherweise hat man in den letzten 10 Jahre herausgefunden, dass vererbbare Veränderungen der Lamine eine Fülle von Krankheiten auslösen können, wie eine progressiv voranschreitende Muskelschwäche oder das vorzeitige Altern Syndrom, bei dem Patienten nach der Geburt etwa zehnmal schneller altern als gesunde Geschwister. Die molekularen Ursachen, die diese schlimmen Krankheitsbilder verursachen, sind noch immer nicht im Detail erforscht und effiziente Therapien für diese Patienten gibt es daher nicht. Unser Projekt hat sich zum Ziel gesetzt neue bisher noch unbekannte Funktionen der Lamine zu suchen und herauszufinden ob diese Funktionen in Patienten beeinträchtigt sind und ob sie auch für die Entstehung der Krankheitsbilder mitverantwortlich sein können. Im Gegensatz zu früheren Studien, die sich mit der mechanischen Funktion der Lamine beschäftigt haben, spezialisierten wir uns auf eine bisher kaum untersuchte Form von Laminen, die nicht als Stützgerüst dient, sondern wahrscheinlich andere noch nicht erforschte Aufgaben hat. In Tiermodellen konnten wir zeigen, dass ein selektiver Verlust dieser neuen Laminform zu Defekten in adulten Stammzellen führt. Adulte Stammzellen findet man in allen Geweben die im Laufe des Lebens regelmäßig erneuert werden, wie Haut, Skelettmuskel und Blutzellen. Adulte Stammzellen haben zwei essentielle Aufgaben: sich zu vermehren um neue Stammzellen herzustellen, und Zellen mit gewebsspezifischen Funktionen zu bilden. Ein streng reguliertes Gleichgewicht dieser Eigenschaften ist für die normale Gewebserneuerung unumgänglich. In diesem Projekt konnten wir auf molekularer Ebene zeigen, dass die Lamine spezifische Signale, die dieses Gleichgewicht steuern, beeinflussen und so das Wachstum der adulten Stammzellen und die Gewebserneuerung regulieren können.Weiters haben unsere Studien gezeigt, dass in Zellen von Patienten, die an dem vorzeitigem Altern Syndrom (Progeria) leiden, die von uns beschriebene Laminform verändert ist, was zu Defekten in der Zellvermehrung und Gewebserneuerung führt. Unsere Resultate zeigten somit erstmals eine neue zelluläre Funktion von Laminen bei der Regulation von adulten Stammzellen auf und lassen vermuten, dass diese Funktion auch in Patienten verändert wird und zum Krankheitsbild beiträgt. Diese Erkenntnisse sind wichtig, weil auf deren Basis neue Medikamente zur Beeinflussung der von uns beschriebenen Regulationsmechanismen gesucht werden können, die letztendlich zu neuen effizienteren Therapien führen werden.