Rolle des IL-6 Trans-Signaling in der Prostatakrebsrezidiv

In der westlichen Welt ist Prostatakrebs (PK) der zweithäufigste Todesgrund aller Tumorerkrankungen. Wenn die Krankheit durch Metastasierung erneut aufflammt, reduziert sich die Lebenserwartung der Patienten auf 1-2 Jahre. Das entzündungswirkende Zytokin Interleukin-6 (IL-6) besitzt eine pathogene Rolle bei der Progression des malignen Krebsgeschwürs und stellt aus diesem Grund einen attraktiven Angriffspunkt für neue Therapien dar. Jedoch zeigen in vitro und klinische Daten, dass die Inaktivierung von IL-6 zu unterschiedlichem und nicht vorhersagbarem Ansprechverhalten führt. Um die Mechanismen hinter diesen unterschiedlichen Wirkungsweisen von IL-6 zu erforschen, haben wir uns auf die Rolle der verschiedenen IL-6 Rezeptoren konzentriert, welche das erste Element bei der Aktivierung des Zytokin-Signalweges sind. In der Tat kann die Signaltransduktion von IL-6 durch den membranösen IL-6 Rezeptor stattfinden (klassische Signaltransduktion) und/oder durch den weniger erforschten löslichen IL-6 Rezeptor (Interleukin-6 Trans-Signaltransduktion, IL-6TS). Vor kurzem wurde in PK- Patienten, bei welchen eine radikale Prostatektomie durchgeführt wurde, gezeigt, dass der preoperative Blutspiegel an löslichem IL-6 Rezeptor mit der erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung in den folgenden Jahren korreliert. Es wird vermutet, dass lösliche Zytokinrezeptoren als Verstärker oder als Inhibitor des bindenden Zytokins wirken, ohne dabei die Fähigkeit zu haben, spezifische Zielproteine zu aktivieren. VORLÄUFIGE DATEN: Vor kurzem konnten wir erstmals den Nachweis erbringen, dass in Prostatakrebszelllinien, welche bei der Zellproliferation unterschiedlich auf IL-6 reagieren, IL-6TS spezifisch für die antiproliferative Wirkung verantwortlich ist. Zudem konnten wir zeigen, dass IL-6 durch seinen löslichen Rezeptor eine erhöhte Motilität und Migration, sowie eine verminderte Adhäsionskapazität der PK-Zelllinien bewirkt -Prozesse, welche die Initiation und Ausdehnung der Metastasenbildung bedingen. ZIEL: In diesem Projekt möchten wir die spezifische Rolle vom löslichem IL-6 Rezeptor bei der Progression des PKs genauer untersuchen. Im Mittelpunkt unserer Studie sollen die Veränderungen bei der Adhäsion, des epithelialen Phänotyps, Invasion, sowie Migration der Prostatazelllinien ins Stroma und in den Knochen, in welchem am häufigsten Metastasenbildung beim PK-Patienten stattfindet, untersucht werden. Aufgrund der Komplexität der Funktionsweise und der Unberechenbarkeit von IL-6 erachten wir in vitro Untersuchungen als notwendig, bevor präklinische Studien geplant werden können. Zudem wollen wir die Konsequenzen von erhöhten Konzentrationen des löslichen IL-6 Rezeptors auf das Ansprechverhalten der PK-Zellen auf verfügbare Krebsmedikamente untersuchen. AUSSICHTEN: Wir erwarten uns Erkenntnisse ob die Inhibierung von IL-6 durch spezifische Inaktivierung seines löslichen IL-6 Rezeptors erfolgreich sein kann bei der Verzögerung oder sogar Hemmung der Mechanismen, welche die Metastasierung fördern und somit das Wiederauftreten der Krankheit hemmt. Dies würde auch von Nutzen für Patienten sein, welche an anderen bösartigen Tumoren oder chronischen Inflammationskrankheiten leiden.