Einfluss inflammatorischer Signale auf die myeloide Zelldifferenzierung

Das Mononukleäre Phagozytische System (MPS) ist eine wichtige Komponente des humanen Immunsystems. Das MPS regeneriert sich aus definierten Vorläuferzellen und setzt sich aus Monozyten, Gewebsmakrophagen und Dendritische Zellen zusammen. Die meisten Zelltypen des MPS werden aus Monozyten des periphären Blutes oder aus Monozyten/dendritische Zellen Vorläuferstufen generiert welche selbst aus Granulozyten/Monozyten Vorläuferzellen (GMP) entstehen. Granulozyten (G) und Monozyten/dendritische Zellen entstehen aus einer gemeinsamen hematopoietischen Vorläuferzelle (GMP), aber durch voneinander getrennte Differenzierungswege. Unsere Vorarbeiten zeigten ein unerwartetes Differenzierungspotential von reifen Granulocyten zu monozytären Zellen welches durch p38 Aktivierung (Experimentell durch induzierbare Expression von dominant-aktivem MKK6) initiiert wird. Dieses bisher unbekannte Umwandlungspotential von ausgereiften Granulozyten zu Monozyten kann auch bei Stimulierung von Granulozyten mit inflammatorischen Zytokinen (Aktivatoren von p38) beobachtet werden. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass dominant aktives MKK6-p38 auch zu einer Veränderung des Transkriptoms in Granulozyten führt. Die Expression von Transkriptionsfaktoren, welche für die Granulopoiese wichtig sind (C/EBPalpha und Gfi-1) werden runterreguliert, während Monozyten-assoziierte Transkriptionsfaktoren (c-Jun und MafB) hochreguliert werden. Interessanterweise findet man eine starke konstitutive Aktivierung von p38 bei bestimmten Fällen von Myelodysplastischem Syndromen, sowie in Monozyten von inflammatorischen Läsionen. Die Konsequenzen von starker MKK6-p38 Aktivierung in myeloischen Zellen ist noch wenig untersucht. In diesem Projekt werden die pathophysiologischen Implikationen dieses Signalweges in myelopoietischen Zellen untersucht. Weiters sollen die molekularen Mechanismen, welche für die Differenzierung von Granulozyten zu monozytären Zellen verantwortlich sind, und die durch MKK6-p38 Aktivierung angeschalten werden genauer untersucht werden.

Das Mononukleäre Phagozytische System (MPS) ist eine wichtige Komponente des humanen Immunsystems dessen Aufgaben in der Gewebehomeostase (Beseitigung von altem körpereigenem Zellmaterial) und der Krankheitsabwehr liegen. Das MPS setzt sich aus Monozyten, Gewebsmakrophagen und dendritischen Zellen zusammen und wird im Rahmen der Hämatopoiese (Entwicklung/Differenzierung von Blutzellen) während des gesamten Lebens regeneriert. Neutrophile Granulozyten und Zellen des MPS haben unterschiedliche Funktionen und Aufgaben im Immunsystem und entstehen aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle (Granulozyten-Monozyten-Vorläuferzelle; GMP), aber durch voneinander getrennte Differenzierungswege. Generell gilt die Annahme, dass nach Abschluss der Differenzierung in reife neutrophile Granulozyten oder Monozyten, die ausgereiften Zellen ihr Potential verlieren in andere Zelltypen des hämatopoietischen Systems zu differenzieren. Neueste Forschungsergebnisse zeigten jedoch, dass reife neutrophile Granulozyten in Monozyten transdifferenzierenkönnen. Als Transdifferenzierung bezeichnet man die Umwandlung einer ausgereiften Zelle in einen anderen Zelltyp, der eine gänzlich andere Morphologie und auch Funktion hat. Dieser Transdifferenzierungsprozess zeigt, dass die Annahme, eine ausgereifte Zelle wäre auf ihre Morphologie und Funktion festgelegt, neu überdacht werden sollte. Der Transdifferenzierungsprozess scheint eine Rolle in der Entstehung und Pathogenese unterschiedlicher akuter oder chronischer entzündlicher Erkrankungen zu haben. Die auslösenden Mechanismen, welche eine Transdifferenzierung von neutrophilen Granulozyten zu Monozyten initiieren, waren unbekannt. Unsere Hypothese war, dass die Transdifferenzierung von neutrophilen Granulozyten in einem entzündlichen Milieu stattfindet. Unsere Arbeit zeigt, dass die Aktivierung des MKK6-p38-Signalweges durch Entzündungszytokine die Umwandlung von neutrophilen Granulozyten zu Monozyten initiiert. Genauere Untersuchungen des Umwandlungsprozesses zeigten, dass die Expression von wichtigen Transkriptionsfaktoren in neutrophilen Granulozyten hinunterreguliert wird, während Monozyten bestimmende Transkriptionsfaktoren hinaufreguliert werden. Diese Arbeit beschreibt zum ersten Mal einen Signalweg (MKK6-p38) und nachgeschaltete molekulare Mechanismen, welche die Umwandlung von neutrophilen Granulozyten in Monozyten auslöst. Zudem haben weiterführende Versuche in Mausmodellen gezeigt, dass ein Transdifferenzierungsprozess von neutrophilen Granulozyten in entzündlichen Läsionen, wie zum Beispiel in der Bauchfellentzündung (Peritonitis) oder in Rheumatoider Arthritis, stattfindet. Das Verständnis der auslösenden und grundlegenden Mechanismen des Transdifferenzierungsprozesses ist wichtig, um diesen Prozess in Therapien blockieren zu können, was einen positiven Effekt auf die Pathogenese von chronischen Entzündungen haben könnte.