Die Rolle von MAZR in zytotoxischer T-Zell-Differenzierung

Wie hämatopoietische Vorläuferzellen in zwei unterschiedliche funktionelle Zelltypen differenzieren, ist eine wichtige immunologische und entwicklungsbiologische Fragestellung. T-Zellen sind Teil des adaptiven Immunsystems und werden hauptsächlich in zwei Hauptarten unterteilt: CD4-positive "Helfer"-T-Zellen und CD8- positive zytotoxische T-Zellen. Helfer-T-Zellen spielen eine essentielle Rolle in der humoralen Immunität, wohingegen zytotoxische T-Zellen Zielzellen (Virus-infizierte oder Tumorzellen) eliminieren können. Diese zwei T-Zell-Typen differenzieren aus gemeinsamen Vorläufern im Thymus, den sogenannten doppelt-positiven (DP) Thymozyten, welche sowohl CD4 als auch CD8-Moleküle exprimieren. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um die Prozesse, die entweder zur Entwicklung in die Helfer-oder zytotoxischen Linie führen, näher zu untersuchen. Obwohl ThPOK und Runx kürzlich als wichtige Transkriptionsfaktoren für die Helfer- und zytotoxische Linien-Differenzierung identifiziert wurden, ist unklar, wie komplexe Transkriptionsfaktor-Netzwerke die Differenzierung in die beiden Linien beeinflussen können. Wir haben das Zinkfingerprotein MAZR als wichtigen Regulator für die CD8-Expression während der frühen Phase der Thymozytenentwicklung identifiziert. In weiterer Folge konnten wir zeigen, dass MAZR die Expression von ThPOK während der Entscheidung, ob aus DP-Thymozyten CD4-positive oder CD8-positive T-Zellen entstehen, unterdrückt. MAZR ist dabei maßgeblich an der Differenzierung in die zytotoxische Linie beteiligt. Der genaue Mechanismus, wie MAZR die ThPOK-Expression während der T-Zell-Entwicklung reguliert, ist jedoch noch unklar. Ebenso ist die Rolle von MAZR in reifen CD8+ T-Zellen weitgehend unerforscht. In dieser Studie plane ich, die Rolle einer potentiellen MAZR/Runx-Interaktion in der Unterdrückung der ThPOK-Expression und "Helfer-versus-zytotoxische" T-Zellentscheidung von DP-Thymozyten zu untersuchen. Weiters werde ich eine umfangreiche Analyse der Funktion von MAZR-defizienten CD8+ T-Zellen durchführen und die Rolle von MAZR in der ThPOK-Repression in peripheren CD8+ T-Zellen beleuchten. Diese Studie soll auch klären, wie MAZR im transkriptionellen Programm der zytotoxischen T-Zell-Differenzierung integriert ist und zu einem besseren Verständnis der T-Zell-Entwicklung auf molekularer Ebene führen.

Mit der Unterstützung des FWF Projekts P23669 haben wir neue transkriptionale Mechanismen identifiziert, die die T-Zell-Entwicklung kontrollieren. T-Zellen sind eine wichtige Komponente vom erworbenen Immunsystem, und sie teilen sich in zwei Hauptarten auf, die Helfer-T-Zellen und die zytotoxischen T-Zellen. Beide T-Zellarten entstehen im Thymus aus gemeinsamen Vorläuferzellen, und ein komplexes Transkriptionsfaktor-Netwerk orchestriert diesen Differenzierungsprozess. Im Zuge des Projekts P23669 haben wir herausgefunden, dass die zwei Transkriptionsfaktoren, MAZR und Runx, zwei charakteristische Proteine der Helfer-T-Zellen (nämlich ThPOK und CD4) synergistisch unterdrücken, und dass sie dadurch die zytotoxische T-Zell-Entwicklung von den Vorläufern des Thymus unterstützen. Außerdem haben unsere Daten gezeigt, dass MAZR auch für die Erhaltung der ThPOK-Unterdrückung in zytotoxischen T-Zellen erforderlich ist. Unsere Studie hat daher neuen Einblick in dieses transkriptionale Netzwerk geliefert, das die Helfer-versus-zytotoxische Zellentscheidung und die Linien-spezifische Genregulation kontrolliert. Wie bi- oder multi-potentielle gemeinsame Vorläufer sich in funktionell unterschiedliche Zellen differenzieren, ist eine wesentliche Frage im Bereich der Immunologie sowie Entwicklungs- und Krebsbiologie. Deshalb könnte unsere Forschung durch die T-Zell-Entwicklung als Modellsystem Einfluss auf den Forschungsbereich der Hämatopoese sowie Embryogenese und Onkogenese ausüben.