Transkriptionsfaktoren bei Entzündung und Krebs

In den letzten Jahren wurden immer mehr molekulare Zusammenhänge zwischen Entzündungsprozessen und Krebsentstehung entdeckt. Eine wichtige Rolle dabei spielt der Transkriptionsfaktor NF-kappa-B, der durch verschiedene Stimuli aktiviert werden kann und Regulatoren der Immun-Abwehr induziert, sowie Gene, die zelluläre Überlebenssignale vermitteln. Wenn dieser Faktor gemeinsam mit Onkogenen (wie z.B. dem Transkriptionsfaktor c-Myc) aktiviert wird, kann es zur Entartung von Zellen und anderen pathologischen Prozessen kommen. Es wird vermutet, dass dabei ein synergistisches Zusammenwirken verschiedener Faktoren eine Rolle spielt. Das Ziel unseres Projektes ist es Kooperativitäten zwischen den Transkriptionsfaktoren NF-kappa-B, c-Myc, Androgen Rezeptor und ERG zu untersuchen. Vorversuche unserer Gruppe haben gezeigt, dass Korrelationen zwischen diesen Faktoren bei Prostata-Krebs existieren, dass manche diese Faktoren direkt miteinander interagieren und dass sie sich funktionell gegenseitig beeinflussen. Im vorliegenden Projekt sollen die molekularen Wechselwirkungen dieser Faktoren nun auf zwei Ebenen genauer untersucht werden: einerseits experimentell in Prostatakrebs-Modellen; andererseits über mathematische Methoden der Systembiologie. Dabei sollen Bindungen der Transkriptionsfaktoren an DNA-Sequenzen analysiert werden, kooperative Regulationen von Zielgenen, gegenseitige transkriptionelle Regulationen der Transkriptionsfaktoren und der übergeordneten Signalwege sowie die Rückkoppelungsmechanismen, die bei einer Veränderung des Signal-Netzwerkes zu einem neuen Gleichgewichtszustand führen.

Das Projekt Transkriptionsfaktoren bei Entzündung und Krebs hatte zum Ziel Wechselwirkungen zwischen Entzündungsprozessen und Krebsentstehung mit einem Schwerpunkt auf Prostatakrebs zu untersuchen. Bei dieser Form von Krebs spielen mehrere Transkriptionsfaktoren eine Rolle, also DNA-bindende Proteine, die das Ablesen der in der DNA gespeicherten Information regulieren. Einer dieser Faktoren ist der Androgen-Rezeptor, der von Testosteron aktiviert wird; ein weiterer ist das Onkogen MYC, ein krebsinduzierender Faktor, der die Zellteilung erhöht und in Prostatakrebs oft in erhöhter Konzentration vorhanden ist. Erst vor wenigen Jahren wurde ein weiterer Faktor namens ERG entdeckt, der bei etwa 50% der Prostatakrebs-Patienten eine Rolle spielt. Dieses Gen wird durch einen DNA-Schaden und eine fehlerhafte Reparatur plötzlich zu einem Testosteron-induzierten Gen und dadurch das entsprechende Protein in Prostata-Drüsenzellen gebildet, wo es normalerweise nicht vorkommt. Neben verschiedenen molekularen Faktoren spielen auch Entzündungsprozesse bei verschiedenen Krebsformen, darunter auch dem Prostatakrebs, eine Rolle. Diese Prozesse aktivieren den Transkriptionsfaktor NF-kappa B, ein Schlüsselmolekül der Stress-Antwort des Organismus. NF-kappa B aktiviert zelluläre Überlebensmechanismen, was dazu führen kann, dass entartete Zellen nicht absterben, sondern sich weiter teilen. Während es schon längere Zeit bekannt ist, dass bestimmte Moleküle bei der Entstehung von Prostatakrebs beteiligt sind, ist noch sehr wenig darüber bekannt, wie diese Faktoren zusammenwirken. In unserer Studie haben wir einen Schwerpunkt auf die Analyse dieser sogenannten Kooperativitäten gesetzt. Dabei konnten wir wesentliche neue Erkenntnisse gewinnen. Unter anderem konnten wir zeigen, dass Androgen-Rezeptor, Myc, ERG und NF-kappa B in einen komplexen Regel-Kreislauf eingebunden sind und sich gegenseitig beeinflussen. Außerdem konnten wir nachweisen, dass es direkte Bindungsreaktionen zwischen diesen Faktoren gibt, die bisher nicht bekannt waren. Darüber hinaus konnten wir beobachten, dass ERG direkt an NF-kappa B Bindungsstellen der DNA andocken kann und je nach DNA-Sequenz entweder verstärkende oder abschwächende Wirkung auf die Aktivität von NF-kappa B haben kann. Die Ergebnisse unseres Projekts deuten darauf hin, dass die untersuchten Faktoren nicht nur einen additiven Effekt haben, sondern darüber hinaus synergistisch wirken. Der gemeinsame Effekt dürfte letztendlich ein Aufschaukeln pathologischer Wirkungen sein. Diese Hypothese wird auch von system-biologischen, mathematischen Modellen der Netzwerk-Dynamik unterstützt. In diesen Modellen wird vorhergesagt, dass eine gemeinsame Hemmung von Androgen-Rezeptor und NF-kappa B kooperativ wirken sollte und damit das pathologische Signal-Netzwerk zusammenbrechen könnte. Eine Implikation für die Therapie von metastasierendem Prostata-Karzinom wäre, dass man die derzeit eingesetzte chemische Blockade des Androgen-Rezeptors mit einer Hemmung von NF-kappa B kombinieren könnte, um einen synergistischen Therapie-Effekt zu erzielen.