Einfluss von IL-31-stimulierten DCs auf T-Zell-Antworten bei AD

Atopische Dermatitis (AD) ist eine allgemein entzündliche Hauterkrankung, meist begleitet von anderen systemischen Störungen wie Nahrungsmittelallergien, allergischer Rhinitis und Asthma. Während für die akute Phase von AD der Th2 Phänotyp charakteristisch ist, sind an der Pathogenese der chronischen AD auch andere CD4 + Th-Zellen, Th1- und Th17-Zellen eingeschlossen, beteiligt. Interleukin-31 (IL-31) ist ein Typ-I Zytokin, das hauptsächlich durch aktivierte T-Zellen, besonders durch Th2- Zellen ausgeschüttet wird. Während es einen eindeutigen Zusammenhang zwischen erhöhter IL-31 Ausschüttung und der Schwere von AD gibt, ist bislang ungeklärt, durch welche Mechanismen IL-31 zum progressiven Verlauf der Krankheit beiträgt. Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten Aktivatoren einer T-Zell-Antwort und spielen eine entscheidende Rolle bei der Manifestation von AD. Wir haben kürzlich herausgefunden, dass DCs unter dem Einfluss von Interferon-gamma (IFN-) den Rezeptor für IL-31 aufweisen und auf Stimulation mit IL-31 eine große Anzahl pro-inflammatorischer Mediatoren ausschütten. Dies weist darauf hin, dass DCs ein wichtiges Ziel für IL-31 sind. Wir nehmen daher an, dass IL-31 stimulierte DCs in die Pathogenese von AD involviert sind und eventuell über die Aktivierung spezieller Th-Zell Populationen zur Manifestierung der Krankheit beitragen. Das Ziel des Projektes ist es, die Rolle von IL-31 behandelten DCs im Zusammenhang mit AD zu erforschen. Dabei werden wir anhand der DCs von Patienten mit AD und DCs von gesunden Kontrollspendern herausfinden, inwiefern sich die IL-31-Rezeptorexpression und IL-31-induzierte Signalwege jeweils voneinander unterschieden. Außerdem analysieren wir den Aktivierungszustand von IL-31 behandelten DCs von AD Patienten und gesunden Spendern und dessen Folge für die T-Zell Aktivierung. Zusammenfassend soll durch diese Studie die Funktion von IL-31-induzierten DCs im Hinblick auf die Aktivierung unterschiedlicher Th-Zell-Antworten bei AD aufgeklärt werden.

Atopische Dermatitis (AD) ist eine häufig auftretende chronische Hauterkrankung, deren Erscheinungsbild durch entzündete, trockene und teilweise schuppige Haut und durch starken Juckreiz geprägt ist. Patienten, die von AD betroffen sind, leiden oft auch unter anderen allergischen Erkrankungen wie Pollenallergien, Heuschnupfen, oder allergischem Asthma. Die genauen Zusammenhänge zwischen allergischen Erkrankungen und AD sind derzeit allerdings noch unzureichend erforscht. Zur Behandlung von AD werden rückfettende Lotionen und bei schwerwiegenderen Erkrankungen Salben mit Glucokortikoiden (Kortison) verordnet, deren Anwendung durch die teilweise stark ausgeprägten Nebenwirkungen der Glucokortikoide jedoch häufig nur für einen limitierten Zeitraum möglich ist. Im Zusammenhang mit AD hat das Zytokin IL-31 In den vergangenen Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. Neue Therapieansätze, die den Juckreiz bei AD durch die gezielte Blockade von IL-31 hemmen sollen, werden derzeit in klinischen Studien getestet. Um den Wirkmechanismus dieser neuen Therapien besser zu verstehen und um Nebenwirkungen minimieren zu können, war es wichtig, molekulare Signale, die durch IL-31 in der Zelle ausgelöst werden, besser zu untersuchen, und zu erforschen ob IL-31 auch bei Erkrankungen, die mit AD häufig in assoziiert sind (wie zB Pollenallergien), eine Rolle spielt. IL-31 wirkt über einen bestimmten Rezeptorkomplex, der beim Menschen in fünf verschiedenen, membranständigen Isoformen vorliegt. In diesem Projekt ist es uns gelungen, IL-31 abhängige Signale, die über die verschiedenen Rezeptorkomplexe in die Zelle übertragen werden, genau zu charakterisieren und in bestimmte Kategorien einzuordnen. Zusätzlich konnten wir den Mechanismus aufklären, der IL-31-abhängige Zellaktivierung unter Kontrolle hält und die Signalübertragung von IL-31 unter bestimmten Umständen unterdrückt. Im zweiten Teil dieses Projekts konnten wir zeigen, dass IL-31 nicht nur mit AD, sondern auch mit Pollenallergie in engem Zusammenhang steht. Zusätzlich wirkt IL-31 auf basophile Granulozyten, welche wichtige Effektorzellen bei allergischen Reaktionen darstellen. Dadurch wird klar ersichtlich, dass IL-31 nicht nur bei entzündlichen Hauterkranken, sondern auch bei allergischen Reaktionen eine Rolle spielt, was wiederum die Hypothese bestärkt, dass es eine Wechselwirkung zwischen AD und Pollenallergie gibt. Das bessere Verständnis von IL-31 in AD und assoziierten Erkrankungen und die neuen Kenntnisse der molekularen Wirkungsmechanismen dieses Zytokins tragen wesentlich zur Entwicklung von IL-31-basierendeTherapien gegen AD bei und helfen neue Medikamente sicherer und effizienter zu machen.