Wie reduziert Wnt-1 die VEGF-C Expression im Melanom?

Wnt-1 ist ein Proto-Onkogen und aktiviert beta-catenin. Hyper-aktive Wnt/ß-catenin Signale sind mit der Bildung und Progression von Malignomen assoziiert. Wir fanden Wnt-1 im Melanom exprimiert. Um die Rolle von Wnt-1 genauer zu studieren, haben wir Wnt-1 in einem Melanom Maus Modell über-exprimiert. Überraschenderweise fanden wir, dass Wnt-1 die Lymph-Angiogenese reduzierte und die Melanom Metastasierung verzögerte. Dies beruhte auf der bisher unbekannten Eigenschaft von Wnt-1, die Produktion und Freisetzung von VEGF-C aus Melanomzellen zu verhindern. Die Wnt-1-induzierte Suppression von VEGF-C, der anti-lymph-angiogene Effekt und die Verzögerung der Metastasierung lief über Calcineurin und war unabhängig von beta-catenin. Wir wollen in diesem Projekt den exakten Signaltransduktionsweg definieren, der zwischen Wnt-1, Calcineurin und VEGF-C liegt. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Melanom metastasiert, korreliert mit der Dichte und Neubildung von Lymphgefäßen. Therapeutische Ansätze zur Reduktion der Tumor-induzierten Lymph-Angiogenese stecken noch in den Anfängen. Unsere unerwarteten Ergebnisse, dass Wnt-1 im Tierversuch die Fähigkeit des Melanoms, VEGF-C zu produzieren und Lymph Angiogenese zu induzieren, blockiert, öffnet neue Chancen: Wnt-1 könnte als neuer anti-Lymph-angiogener Faktor ein potentieller Kandidat zur adjuvanten Melanom Behandlung werden.

Das Melanom metastasiert primär über Lymphgefäße zum sogenannten Wächterlymphknoten. Die Wahrscheinlichkeit dieses Ereignisses korreliert mit der Menge eines lokal produzierten Wachstumsfaktor - VEGF-C - und mit der daraus resultierenden Vermehrung von Lymphgefäßen. Die Parameter, die hierfür ursächlich beteiligt sind, sind nur unzulänglich bekannt. Wir beschreiben hier einerseits Signalwege im Melanom, die die VEGF-C Expression und damit die Lymphangiogenese und Metastasierung unterdrücken. Andererseits definieren wir Signalwege, die die VEGF-C Expression induzieren und damit die Progression des Melanoms vorantreiben.Signifikanz Derzeit ist die Frage nach der Metastasierung des primären Melanoms nur durch operative Entfernung des Wächterlymphknotens bestimmbar. Unsere Daten haben das Potential, die Wahrscheinlichkeit der Metastasierung aus dem Primärtumor vorherzusagen. Damit könnte der operative Eingriff am Lymphknoten obsolet und die daraus potentiell resultierende Morbidität verhindert werden.