T-Zell Exhaustion in der CLL

Interaktionen der B7/CD28 Rezeptorfamilie sind wichtige Regulatoren der T-Zell Immunität. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass der T-Zell Oberflächenmarker PD-1 (CD279) mit den B7-Rezeptoren PD-L1 (B7-H1; CD274) und PD-L2 (B7-DC; CD273) interagiert und dass diese Interaktion eine wichtige Rolle in der peripheren Toleranz der T Zellen spielt, da PD-1 die T-Zell Aktivierung hemmt und PD-1 Expression auf den T Zellen mit einem Zustand der Erschöpfung einhergeht, genannt "T-Zell Exhaustion". Außerdem gibt es Hinweise die darauf schließen lassen, dass Tumore die Fähigkeit besitzen T-Zell Exhaustion auszulösen um somit eine mögliche T-Zell Immunität gegenüber dem Tumor zu unterbinden. Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist ein B Zell Tumor bei dem klonale CD5 CD19 positive B Zellen im Blut und in lymphatischen Geweben akkumulieren. Obwohl CLL einen B Zell Tumor darstellt haben Forschungsergebnisse aus unserer und anderen Arbeitsgruppen gezeigt, dass T Zellen eine wichtige Rolle im Krankheitsverlauf spielen. Auf Grund dieser Ergebnisse haben wir begonnen T-Zell Exhaustion in CLL-patienten zu analysieren und unsere präliminären Daten zeigen tatsächlich eine vermehrte T-Zell Exhaustion in Patienten mit CLL im Vergleich mit gesunden altersgleichen Personen. Dieses erhöhte Auftreten von T-Zell Exhaustion finden wir auch in einem Mausmodell für diese Erkrankung. Ziel dieses Projektantrags ist es die Rolle der T-Zell Exhaustion in der CLL näher zu untersuchen und die Auswirkungen sowohl auf die Entstehung als auch auf den Verlauf der Krankheit zu klären.

T Zell Erschöpfung ist die funktionelle Stilllegung von T-Zellen und trägt zur peripheren Immun-Toleranz bei, um eine extensive Immunpathologie während einer T-Zell Immunantwort zu vermeiden. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass auch im Rahmen von Krebserkrankungen T Zell Erschöpfung auftritt und die funktionelle Stilllegung von krebsspezifischen T Zellen zur Tumor-Immun-Evasion beiträgt. Ein Schlüsselmolekül in der T-Zell-Erschöpfung ist das Transmembranmolekül Programmed Death-1 (PD-1), das das T- Zellrezeptor-vermittelte Aktivierungssignal inhibiert. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass zusätzlich zu PD-1 eine Reihe weiterer inhibitorische Rezeptoren mit der T-Zell Erschöpfung assoziiert sind.Das Konzept, dass die T Zell Erschöpfung durch ein einfaches Blockieren dieser inhibitorischen Rezeptoren durch monoklonale Antikörper aufgehoben werden kann, führte zu einer Renaissance der Krebsimmuntherapie, der sogenannten Immun-Checkpoint Blockade, die als ein bedeutender Meilenstein bei der Krebsbehandlung angesehen wird. Im Zuge dieses Projektes konnten wir neue Erkenntnisse über die T-Zell-Erschöpfung bei der chronischer lymphatischen Leukämie gewinnen und zu einem besseren Verständnis der Rezeptorkomposition und Reaktivierbarkeit der erschöpften T-Zellen beitragen. Langfristig sollten unsere Daten zu einer besseren Wirksamkeit und Effizienz künftiger Immun-Checkpoint Strategien beitragen.