Colitis Ulcerosa und Mikrosatelliteninstabilität

Colitis Ulcerosa (chronische Dickdarmentzündung) ist eine Darmerkrankung, bei der es gehäuft zur Entwicklung von Darmkrebs kommt. Das entzündliche Infiltrat verursacht dabei ein hypermutables Millieu welches zur Initiierung und dem Fortschritt von Neoplasie führt. Neutrophile Granulozyten sind dabei die am häufigsten vorkommenden Immunzellen welche die mukosale Barriere durchdringen und Kryptenabszesse bilden. In einer Studie konnten wir zeigen, dass aktivierte Granulozyten Replikationsfehler und Mutationen in Mikrosatelliten auslösen können. Diese sogenannte Mikrosatelliteninstabilität kann schon in chronisch entzündeter Mukosa detektiert werden und scheint ein Grundstein für die Entwicklung von Colitis-assoziiertem Darmkrebs zu sein. In diesem Projekt versuchen wir nun mit Hilfe eines Kokultursystems mit primären Darmepithelzellen und Mausmodellen für Colitis die auslösenden Faktoren für Mikrosatelliteninstabilität und Krebs zu finden. Entsprechende Antagonisten werden in vitro und in vivo getestet.

Colitis ulcerosa ist eine chronische Darmentzündung, bei der es gehäuft zur Entwicklung von Darmkrebs kommt. Das entzündliche Infiltrat verursacht dabei ein Milieu im Darm, das Mutationen, vor allem in repetitiven DNA Sequenzen, den so genannten Mikrosatelliten, in der Darmschleimhaut zur Folge hat. Diese Mikrosatelliteninstabilität kann schon in chronisch entzündeter Darmschleimhaut (vor Krebsentstehung) detektiert werden und scheint ein Grundstein für die Entwicklung von Colitis-assoziiertem Darmkrebs zu sein. Innerhalb dieses Projekts ist es uns gelungen, Signalbotenstoffe zu identifizieren, die von bestimmten Immunzellen, den Granulozyten, produziert werden und Mutationen in Darmschleimhautzellen auslösen. Die Hemmung dieser Signalbotenstoffe sowie reaktiver Sauerstoffverbindungen führt zu einer Verringerung der Mutationen in einem Kultursystem mit Darmzellen und Granulozyten. Um unsere Ergebnisse in einem Mausmodell zu verifizieren, haben wir IL-10xMSH2 Doppelknockout (DKO) Mäuse kreiert, die ein fehlerhaftes DNA Reparatursystem haben und gleichzeitig eine chronische Darmentzündung aufweisen. Die Analyse der Mäuse zeigte, dass entsprechend unserer Hypothese diese IL-10xMSH2 DKO Mäuse, im Vergleich zu den Einzelknockoutmäusen, vermehrt Darmkrebs entwickelten. Die Tumoren waren häufiger im oberen Dickdarm gelegen und die Krypten waren mit Bakterien kolonisiert, eine Beobachtung, die neben IL-10 Mäusen für die DKO Mäuse charakteristisch war. Dieses Mausmodell erlaubte uns, die Hemmung der Signalbotenstoffe in Bezug auf die Darmkrebsentstehung zu testen, jedoch mit negativem Resultat. Die Identifizierung der kolonisierenden Bakterien jedoch wird helfen, den Zusammenhang zwischen Darmkrebs und Darmbakterien in Zukunft genauer zu studieren.