Die Rolle von APMAP in der Adipogenese und im Energiehaushalt

Fettleibigkeit und Typ 2 Diabetes Mellitus (T2DM) sind Krankheiten, die häufig gemeinsam auftreten und deren Prävalenz stark ansteigt. Weltweit leiden rund 1 Milliarde Menschen an Übergewicht und etwa 250 Millionen Menschen an T2DM. Fettleibigkeit führt oft zu Insulinresistenz und in weiterer Folge zu T2DM. Für das Auftreten dieser Erkrankungen können unterschiedliche Faktoren verantwortlich sein, u.a. übermäßiger Kalorienkonsum, ein bewegungsarmer Lebensstil, aber auch genetische Faktoren. Um diese Erkrankungen in Zukunft besser behandeln zu können, ist das Auffinden von Genen, die Individuen zu Fettleibigkeit, Insulinresistenz und T2DM prädisponieren, von enormer Wichtigkeit. Wir identifizierten kürzlich ein Gen (APMAP: adipocyte plasma membrane-associated protein), das eine wichtige Rolle in der Adipogenese spielt. APMAP wird in murinen und humanen Zellen, während sie zu Fettzellen differenzieren, aber auch in genetisch veränderten fettleibigen Mäusen exprimiert. Schaltet man APMAP in 3T3-L1 Zellen aus, werden in diese Zellen kaum mehr Fetttropfen eingelagert. Zudem wird APMAP von PPARgamma reguliert, jenes Gen das als zentraler Regulator der Adipogenese gilt. Der extrazelluläre C-Terminus von APMAP beinhaltet eine vorhergesagte Kohlenhydrattransportdomäne, die für die Funktion von APMAP in der Adipogenese essentiell ist. Als höchst interessant erweisen sich auch unsere vorläufigen Daten, die zeigen dass in reifen 3T3-L1 Adipozyten die Menge an exprimiertem APMAP Protein sowohl die basale als auch die von Insulin abhängige Glukoseaufnahme in diese Zellen beeinflusst. Um nun die physiologische Funktion von APMAP aufdecken zu können, möchten wir APMAP-knock-out Mäuse generieren. In diesen Mäusen werden wir die Akkumulation von Triacylglyzeriden in unterschiedlichen Organen untersuchen und analysieren ob APMAP auch in vivo eine wichtige Rolle in der Adipogenese und in der Entstehung von Fettleibigkeit spielt. Zusätzlich werden wir Mäuse generieren, die im Fettgewebe kein APMAP (aP2-Cre APMAP-ko) exprimieren. Von diesen Mäusen erwarten wir eine normale Fettgewebsentwicklung. Aus diesem Grund sind diese Mäuse ein ausgezeichnetes Modell um den Einfluss von APMAP auf den Glukosehaushalt zu studieren. Zusätzlich werden wir in vitro Experimente durchführen um die Funktion von APMAP in der Glukoseaufnahme in Fettzellen zu untersuchen. Wir antizipieren, dass die Charakterisierung unserer Mausmodelle neue Erkenntnisse in Hinblick auf die Entwicklung von Fettleibigkeit und die damit zusammenhängenden metabolischen Erkrankungen bringen wird. Aus diesen Studien erwarten wir Ergebnisse zu erzielen, die Anhaltspunkte für die "Bekämpfung" dieser stark im Ansteigen begriffenen Erkrankungen liefern und die damit verbundenen gesundheitlichen aber auch ökonomischen Probleme reduzieren.

Die Ergebnisse dieses Projekts geben Einblick über die Regulation und Funktion eines Proteins, das besonders in Fettzellen (Adipozyten) gebildet wird. Bislang wurde seine Rolle in Fettzellen nur in Zellkultur beschrieben, doch im Zuge dieses Projekts wurden Mäuse untersucht denen dieses Protein fehlt und die daraus folgenden Auswirkungen auf den Stoffwechsel beschrieben. Ein spezieller Fokus wurde dabei auf die Rolle des Proteins in der Entwicklung von Fettleibigkeit und seine Bedeutung im Glukosestoffwechsel gelegt. Fettleibigkeit und die assoziierten Erkrankungen, wie Typ II Diabetes oder Herzerkrankungen, stellen ein zunehmendes sozio-ökonomisches (gesellschaftliches) Problem dar. Im Jahr 2014 waren über 40% der Weltbevölkerung als übergewichtig oder sogar fettleibig klassifiziert, was zu einer enormen Einschränkung der Lebensqualität der betroffenen Menschen und einer signifikant erniedrigten Lebenserwartung führt. Neben diesen individuellen gesundheitlichen Aspekten ist der steigende Behandlungsbedarf eine enorme Herausforderung für das Gesundheitswesen und stellt eine ernsthafte wirtschaftliche/monetäre Belastung dar. Fettleibigkeit wird neben einem Übermaß an Nahrung und einem Mangel an Bewegung wesentlich durch genetische Veranlagung bedingt. Da bei fettleibigen Menschen meist nicht nur ein auslösender Faktor für die Krankheit verantwortlich ist, ist es zu einer großen Herausforderung geworden, geeignete Medikamente zu entwickeln. Um gezielt therapeutische Ansätze zu entwickeln bedarf es intensiver Forschung um die zugrundeliegenden Stoffwechselwege zu verstehen. Unsere Arbeitsgruppe verwendet so genannte Hochdurchsatz-Methoden, wie DNA-Chips, um Gene, die potentiell in der Fettzellentwicklung oder ihrem Stoffwechsel eine Rolle spielen, zu identifizieren. Im Anschluss werden die ausgewählten Kandidaten auf ihre Funktion in Fettzellen untersucht. Im vorliegenden Projekt wurde ein Protein untersucht, bei dem wir in der Vergangenheit zeigten, dass es in der Fettzellentstehung in Zellkultur eine wesentliche Rolle spielt. Die physiologische Bedeutung dieses Proteins wurde bislang jedoch nicht entschlüsselt. Ziel war es deshalb die Rolle dieses Proteins im Organismus mit Hilfe einer knock-out Maus, der dieses Protein fehlt, zu erforschen. Die Ergebnisse des Forschungsprojekts zeigen, dass unser Kandidat mit Proteinen interagiert, die in der Entwicklung und Stabilisierung der extrazellulären Matrix von Fettzellen eine maßgebliche Rolle spielen. Durch diese Interaktion wird womöglich die Entstehung von Fibrose, einer pathologischen Begleiterscheinung von Fettleibigkeit, beeinflusst, was positive Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel der Mäuse hat. Dadurch entwickeln diese Mäuse trotz Fettleibigkeit keine Insulinresistenz, die häufig der Auslöser von Typ II Diabetes ist. Diese Ergebnisse tragen maßgeblich zum besseren Verständnis der Biologie von Fettzellen bei und beschreiben ein bislang nicht charakterisiertes Protein, das ein Bindeglied zwischen