Aufbau und Funktion von Zentriolen in der Ziliogenese

Zentriolen sind zelluläre Strukturen die primär für ihre Funktion in der Zentrosomenbildung bekannt sind, wodurch sie eine wichtige Funktion in der Zellteilung ausführen. Allerdings haben Zentriolen eine weitere, womöglich noch bedeutendere Funktion als Basalkörper in der Bildung von Zilen, zelluläre Projektionen mit sensorischen und motorischen Funktionen. Zentriol- und Zilienanomalien sind mit Aneuploidien, Tumorentstehung und Entwicklungsstörungen wie Ziliopathien und Mikrozephalie verbunden. Trotz ihrer Bedeutung für physiologische Prozesse im Menschen und deren Pathologien ist unser Verständnis von Zentriolen auf der molekularen Ebene, bedingt durch deren geringe Größe, weiterhin lückenhaft. Ziel dieses Forschungsantrags ist es, die molekularen Grundlagen des Aufbaus und der Funktion der Zentriolen mit Hilfe biochemischer, zellbiologischer und genetischer Methoden im Fadenwurm C. elegans zu erforschen. Die geplanten Arbeiten sind in zwei Ziele unterteilt. Erstens der Zentriolaufbau, insbesondere die Rolle der Zentriolkomponenten SAS-4, -5 und -6. Darin beinhaltet ist eine molekulare Charakterisierung dieser Proteine, deren Wechselwirkungen untereinander und mit a/ß-Tubulin im Kontext der neunfach-symmetrischen Zentriolstruktur. Weiters wollen wir die in vivo Folgen von erbkrankheitsassoziierten Mutationen in SAS-4 studieren, die den Aufbau oder die Funktion von Zentriolen in der Zentrosom- oder Zilienbildung beeinträchtigen könnten. Das zweite Ziel widmet sich der Charakterisierung der Rolle von Zentriolen in der Bildung von Zilien, aufbauend auf der Grundlage der Identifikation des Hydrolethalussyndromproteins HYLS-1 als Bindungsglied zwischen Zentriolaufbau und Zilienbildung. Experimente in diesem Ziel beinhalten die Beschreibung der molekularen Schritte die der Umwandlung von Zentriolen in Basalkörpern unterliegen, mit besonderem Augenmerk auf Proteine, die wie HYLS-1 in direktem Kontakt mit Zentriolen stehen. Die hier beschriebenen Arbeiten haben das Ziel, die Vorteile von C. elegans als experimentelles System zu nützen, um ein besseres Verständnis des Aufbaus und der Funktion von Zentriolen zu gewinnen. Ein wichtiger Teil dieser Arbeit wird es sein, die klinische Relevanz unserer Ergebnisse mit entsprechenden Experten zu untersuchen.