Die CDK6/p16INK4A Achse - Bedeutung für Hämatopoese und Lymphom-Entstehung

Cyclin abhängige Kinasen (CDKs) spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung des Zellzyklus. Eine Deregulierung dieser Zellzykluskinasen ist häufig mit unkontrolliertem Zellwachstum und Tumorbildung vergesellschaftet. Die Hemmung der CDKs durch Signal-Interzeptoren zur Therapie maligner Tumore ist Gegenstand intensiver klinischer Forschung. CDK6, eine Kinase der G1-Phase, ist besonders stark in lymphoiden Tumoren expremiert. In dieser Studie wollen wir die Bedeutung der Interaktion von CDK6 mit dem Zellzyklus- Inhibitoren p16INK4a für die Funktion hämatopoetischer Stammzellen sowie lymphoider Tumore untersuchen. Einige Studien haben eine zentrale Rolle für p16INK4a in der Stammzell-Alterung beschrieben. Wir wollen klären ob p16INK4a diesen Effekt über eine der Inhibierung der G1-Kinasen CDK6 und CDK4 ausübt und die Rolle dieser Kinasen in der Stammzellalterung klären. Im zweiten Teil unserer Studie planen wir die Interaktion von p16INK4a mit CDK6 in Entwicklung lymphoider Tumore zu untersuchen. Diese Untersuchungen sollen unser Verständnis der molekularen Grundlagen der lymphoiden Tumorentwicklung vertiefen und damit helfen, den therapeutischen Nutzen von CDK6 Inhibitoren zu optimieren.

Die Zellzyklus-kinasen CDK4 und CDK6 regulieren das Zellwachstum, indem sie die Zellteilung regulieren. Beide Kinasen wurden lange Zeit als redundant betrachtet und Inhibitoren oder Blocker, die die Funktion beider Enzyme hemmen, wurden als neue Krebsmedikamente entwickelt. Diese CDK4/6 Blocker zeigen starke Wirkungen und wurden im Jahre 2015 von der FDA als großer Durchbruch gefeiert. Unser Projekt zeigt nun, dass CDK6, aber nicht CDK4 eine zusätzliche unerwartete Funktion erfüllt. CDK6 hat eine wichtige Rolle als Regulator der Transkription und steuert wichtige Gene, wobei es manche Gene andreht, andere wiederum abdrehen kann. Das bedeutet, dass CDK4/6 Blocker nicht nur das Zellwachstum, sondern auch die Transkription regulieren. Von besonderer Bedeutung scheint CDK6 in Blutzellen zu sein. In roten Blutkörperchen ist es für das Zyto-Skelett bedeutsam, in der Abwesenheit von CDK6 zeigen rote Blutkörperchen eine hohe Fragilität. In Blutstammzellen ist es für deren Aktivierung essentiell. Ohne CDK6 können ruhende Stammzellen in Stress-Situationen nicht aktiviert werden. Dieses Phänomen trifft auch auf leukämische Stammzellen zu und ist nicht durch die Kinase-funktion von CDK6 gesteuert. Generell ist die CDK6 Expression in Leukämiezellen drastisch erhöht und CDK6 reguliert in Leukämiezellen wichtige genetische Programme. In lymphoiden Tumoren reguliert es so zum Beispiel das Neuwachstum von Blutgefäßen, die den Tumor dann mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. In einer Subform der akuten myeloischen Leukämie (AML) steuert es das Überleben der Tumorzellen, indem CDK6 den Flt-ITD Signalweg kontrolliert. Zusammenfassend zeigen wir dass die Zellzyklus Kinase CDK6 eine weitere bis dato unbekannte Funktion in der Kontrolle der Gentranskiption spielt, die besonders in Leukämien zum Tragen kommt. Dadurch bietet die Blockade von CDK6 wesentliche neue therapeutische Ansätze.