SOCS-3 und Prostatakarzinomprogression

Androgene Ablation ist heutzutage Standardtherapie für das Prostatakarzinom. Obwohl man die Mechanismen die für die Tumorprogression verantwortlich sind besser versteht, sind die Fortschritte in der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms gering. Die durchschnittliche Verlängerung des Überlebens von Patienten beträgt nur 2 bis 3 Monate. Proinflammatorische Zytokine wie zB Interleukin-6 (IL-6) haben eine wichtige Rolle in der Entstehung und Proliferation des Prostatakarzinoms. Diese Zytokine können Signalwege von Janus Kinasen/"Signal transducers and activator of transcription factors", mitogen-aktivierten Proteinkinasen und Phosphotidylinositol 3-kinasen aktivieren. Diese Aktivierung ist zelltyp-spezifisch und die Effekte von Zytokinen multifunktionell. "Suppressor of cytokine signaling" (SOCS)-3 verhindert eine Dauerstimulation von "Signal transducers and activator of transcription factors". SOCS-3 Expression ist im Prostatakarzinomgewebe erhöht und hat eine anti-apoptotische Wirkung. Zusätzlich stimuliert SOCS-3 die Proliferation. In diesem Projekt sollte die Funktion von SOCS-3 beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom untersucht werden. Aufgrund von unseren Ergebnissen (2006-2010) gehen wir davon aus, dass die Modulation der SOCS-3 Expression das Wachstum von Prostatakarzinomzellen beeinflusst. Es werden in vitro und in vivo Versuche durchgeführt. Dieses Projekt hat folgende Ziele: 1. den Mechanismus der Inhibition der AR Aktivität durch SOCS-3 besser verstehen zu können 2. Evaluation der Rolle des SOCS-3 in der Entwicklung der Therapieresistenz beim Prostatakarzinom 3. Verbesserung des Verständnisses der SOCS-3 Funktion in der Entwicklung der Docetaxel Resistenz beim Prostatakarzinom

Inflammatorische Zytokine haben eine wichtige Rolle in der Progression des Prostatakarzinoms. Die Phosphorylierung von STAT3 nach der Behandlung mit Interleukin-6 steht unter Kontrolle von SOCS-3 (Suppressor of cytokine signalling). In diesem Projekt konnten wir zeigen dass die Expression von SOCS-3 in Zellen welche den Androgenrezptor exprimieren sehr niedrig ist. Die Behandlung von Zellen mit IL-6 führt zur Induktion von SOCS-3. SOCS-3 Expression in Tumorgewebe ist daher sehr häterogen. Androgene, männliche Sexualhormone, führen zu einer Inhibition der SOCS-3 mRNA Expression. Die Antiandrogene (Enzalutamid) welche in der Therapie des Prostatakarzinoms verwendet werden können die Expression von SOCS-3 stimulieren. Wir konnten zeigen dass SOCS-3 in androgen-sensitiven Prostatakarzinomzellen funktionell aktiv ist. SOCS-3 Modulation konnte die Expression von Stammzellenantigenen beeinflussen. Diese Ergebnisse sind wichtig für weitere Studien mit resistenten Zellen beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom.