ATM induzierte Phosphorylierung von SNEV bei Stress und Alterung

Unsere heutige hohe Lebenserwartung, die wir den enormen Forstschritten in Medizin, Hygiene und Ernährung verdanken, stellt unser Sozialversicherungsystem vor große Herausforderungen. Dennoch mangelt es bislang an einem tiefergehenden Verständnis für die molekularen Prozesse, die der Entstehung von alterungsbedingten Krankheiten zugrunde liegen. Die Identifizierung von Faktoren, welche "gesundes" Altern fördern ist daher grundlegend für die Zukunft unserer Gesellschaft. Die negativen Auswirkungen von Mängeln in der DNA Reparatur auf gesundes Altern sind wissenschaftlich weithin anerkannt. Mutationen von Faktoren, welche an der DNA Reaparatur beteiligt sind, führen zu frühzeitiger und beschleunigter Alterung. Ob man hingegen durch verbesserte DNA Reparatur der Alterung und den damit einhergehenden funktionalen Beeinträchtigungen entgegenwirken kann, ist noch nicht bekannt. Welche Auswirkungen die Überexpression von DNA Reparaturfaktoren auf die Lebenserwartung und Gesundheit von mehrzelligen Organismen hat, wurde bisher noch nicht erforscht. Der unlängst von uns identifizierte DNA Reparaturfaktor SNEVhPso4/hPrp19 bewirkt bei Überexpression in humanen Endothelzellen ein Verdopplung der replikativen Lebensspanne, gekoppelt an ein geringeres Ausmaß von basaler DNA Schädigung und erhöhte Widerstandskraft gegen oxidativen Stress, während Fibroblasten aus heterozygoten SNEVhPso4/hPrp19 +/- Mäusen mit reduzierten SNEVhPso4/hPrp19Proteinlevels schneller replikative Seneszenz erreichen als entsprechende Wildtypzellen. Wir haben unlängst entdeckt, dass SNEV ein vielversprechendes neues Phosphorylierungssubstrate von ATM sein könnte. Die Proteinkinase ATM steuert Zellzyklusregulation und DNA Reparatur in Folge von DNA Doppelstrangbrüchen und spielt eine wichtige Rolle für die zellulären Reaktionen auf oxidativen Stress. Wir wissen ebenfalls, dass die Phosphorylierung von SNEV durch oxidativen Stress ausgelöst wird. Im Rahmen dieses Projektes wollen wir Signal- und Wirkungswege erforschen, welche zellulären Stressreaktionen und deren Beteiligung an Alterung and somit auch an alterungsbedingten Erkrankungen zugrunde liegen. Dies wird uns einen klareren Einblick ermöglichen, wie die vielseitigen Funktionen von SNEV zusammenhängen. Indem wir die Auswirkung von verschiedenen SNEV Mutanten untersuchen, welche nicht phosphoryliert werden können oder konstitutive Phosphorylierung nachahmen, wird es uns möglich sein, die lebensverlängernde Wirkung von SNEV seiner ATM-abhängigen DNA Reparaturfunktion zuzuordnen, oder aber auch diese beiden Funktionen zu entkoppeln. Diese neuen Errungenschaften können die Entwicklung von diagnostischen und therapeutischen Ansätzen für alterungsbedingte Erkrankungen als auch Tumorentwicklung, die auf fehlerhafter DNA Reparatur beruht, ermöglichen, und somit das Gesundheitswesen und die damit verbundenen Kosten verbessern.

Unsere heutige hohe Lebenserwartung, die wir den enormen Forstschritten in Medizin, Hygiene und Ernährung verdanken, stellt unser Sozialversicherungssystem vor große Herausforderungen. Dennoch mangelt es bislang an einem tiefergehenden Verständnis für die molekularen Prozesse, die der Entstehung von alterungsbedingten Krankheiten zugrunde liegen. Die Identifizierung von Faktoren, welche gesundes Altern fördern ist daher grundlegend für die Zukunft unserer Gesellschaft.Die negativen Auswirkungen von Mängeln in der DNA Reparatur auf gesundes Altern sind wissenschaftlich weithin anerkannt. Mutationen von Faktoren, welche an der DNA Reparatur beteiligt sind, führen zu frühzeitiger und beschleunigter Alterung. Ob man hingegen durch verbesserte DNA Reparatur der Alterung und den damit einhergehenden funktionalen Beeinträchtigungen entgegenwirken kann, ist noch nicht bekannt. Welche Auswirkungen die Überexpression von DNA Reparaturfaktoren auf die Lebenserwartung und Gesundheit von mehrzelligen Organismen hat, wurde bisher noch nicht erforscht. Der unlängst von uns identifizierte DNA Reparaturfaktor SNEVhPso4/hPrp19 bewirkt bei Überexpression in humanen Endothelzellen eine Verdopplung der replikativen Lebensspanne, gekoppelt an ein geringeres Ausmaß von basaler DNA Schädigung und erhöhte Widerstandskraft gegen oxidativen Stress. Im Rahmen dieses Projektes haben wir Signal- und Wirkungswege erforscht, welche zellulären Stressreaktionen und deren Beteiligung an Alterung und somit auch an alterungsbedingten Erkrankungen zugrunde liegen. Dabei konnten wir belegen, dass DNA Schäden tatsächlich SNEV aktivieren, und dass SNEV Aktivität nicht nur in der Regulation der Lebensspanne von Zellen sondern auch von Fruchtfliegen als Modellsystem eine Rolle spielt. Weiters konnten wir von Interaktionspartnern von SNEV, Nsun5, ebenso einen Einfluss auf die Lebensspanne von Fliege, Wurm und Hefe über einen konservierten Mechanismus aufzeigen. Dieser Mechanismus beruht darauf, dass Nsun5 jene Maschinerie auf zelluläre Stressresistenz programmiert, die für die Herstellung der Zelleiweiße verantwortlich ist, das Ribosom. Letztlich konnten wir auch noch einer neuen Molekülklasse, den microRNAs, eine große Rolle im Alterungsprozess zuschreiben.Diese neuen Einblicke haben unser Verständnis für Alterung und alterungsbedingte Erkrankungen als auch der Tumorentwicklung, die ja auf fehlerhafter DNA Reparatur beruht, vertieft.