Typ I Interferone in Infektion mit Streptokokkus pyogenes

Die Erkennung von Pathogenen durch Zellen des angeborenen Immunsystems ist von grundlegender Bedeutung für die erfolgreiche Abwehr von Infektionen. Der Kontakt zwischen Pathogen-assoziierten molekularen Strukturen (PAMPs) und den entsprechenden "pattern recognition" Rezeptoren (PRRs) löst verschiedene Abwehrmechanismen aus. Überraschende Ergebnisse aus unserem und einigen anderen Labors zeigten, dass das häufig vorkommende Gram-positive humane Pathogen Streptokokkus pyogenes die Produktion entzündungsfördernder Zytokine (z.B. TNF) und von Typ I Interferon (IFN) unabhängig von bekannten PAMPs and PRRs bewirkt. Unsere letzte Studie belegte, dass Typ I IFN für die erfolgreiche Abwehr von Mäusen gegen invasive Infektion mit S. pyogenes erforderlich ist. Die IFN-induzierenden PAMPs sind in Makrophagen die bakterielle DNA und in konventiellen dendritischen Zellen (cDCs) bakterielle RNA. Die genauere Charakterisierung dieser PAMPs ist noch nicht erfolgt. Im Rahmen dieses Projekts sollen die Typ I IFN-induzierenden PRRs and PAMPs identifiziert warden. Weiters soll der infektionshemmende Mechanismus von Typ I IFN aufgeklärt und die wichtigsten Typ I IFN-Produzenten und Effektorzellen in vivo gefunden werden. Für die Charakterisierung von PAMPs und PRRs erscheinen cDCs relevanter, da diese Zellen wesentlich höhere IFN-Mengen produzieren als Makrophagen. Ausserdem wird Typ I IFN in cDCs sehr spezifisch und ausschliesslich durch bakterielle RNA induziert während in Makrophagen eher unspezifische DNA die IFN-Produktion auslöst. Als Hauptstrategie werden jene Proteine aus den Wirtszellen gereinigt, die spezifisch RNA aus S. pyogenes binden. Diese Proteine werden anschliessend funktionell so charakterisiert, dass eine eindeutige Identifizierung als PRR möglich ist. Diese PRRs werden zur genauen Analyse der an sie bindenden RNA herangezogen. Zellen, die in vivo als die primären Typ I IFN-Produzenten und Effektorzellen agieren, werden durch Detektion von IFN-ß-Produktion in der Maus (mittels IFN-ß-Reportermaus) sowie mittels Zelltyp-spezifischer Deletion von Typ I IFN Rezeptor und dem IFN-ß-Gen identifiziert. Vorversuche deuten drauf hin, dass Typ I IFN seine vorteilhafte Rolle durch die Einschränkung der Neutrophil-Aktivität ausübt. Die genaue Rolle von Typ I IFN in Neutrophilen soll durch in vivo (z.B. adaptiven Transfer, Zelltyp-spezifische IFNAR1-Deletion etc.) und in vitro (Phagozytose, NO-Produktion, Bildung extrazellulärer "traps", Migration etc.) Experimente geklärt werden. Die erzielten Ergebnisse werden das mangelhafte Verständnis der Funktion von Typ I IFN in bakteriellen Infektionen wesentlich verbessern. Weiters wird angenommen, dass die identifizierten PRRs und PAMPs nicht nur bei Infektion mit S. pyogenes sondern auch bei anderen bakteriellen Infektionen von Bedeutung sind, sodass diese Moleküle vom allgemeinen Interesse sein werden.

Nicht zu wenig, nicht zu viel gerade richtig: Diese neue Studie zeigt, wie die Immunanwort gegen das gefährliche Bakterium Streptococcus pyogenes so balanciert wird, dass sie zwar stark ist, sich aber nicht gegen das eigene Gewebe wendet. Die erfolgreiche Abwehr gegen infektiöse Keime ist von einer präzisen Balance zwischen der Aktivierung und Auflösung der Immunantwort abhängig. Fehlerhafte Aktivierung des Immunsystems kann zu unkontrollierter Vermehrung des Pathogens führen, während eine mangelhafte Auflösung der Immunantwort schwere Gewebeschäden verursachen kann. Beide Situationen repräsentieren relevante Zustände, die mit ernsthaften Gesundheitsrisiken für die Patienten verbunden sind. Mechanismen, die eine Ausuferung der Immunantwort verhindern, sind nur unzureichend bekannt. Die Studie erklärt einerseits molekulare Wechselwirkungen, die zur Aktivierung der Immunabwehr gegen S. pyogenes führen, und andererseits zeigt sie, wie die Immunanwort im richtigen Umfang gehalten wird. Die Daten beweisen, dass Teile der S. pyogenes-Zelloberläche den Immunrezeptor Tlr2 aktivieren, und dass die nach der Phagozytose freigesetzte RNA von S. pyogenes durch Tlr8 beim Mensch bzw. Tlr13 bei der Maus erkannt wird. Die Aktivierung dieser Signalwege führt in den Immunzellen zur Sekretion von Zytokinen, also Botenstoffen, die im infizierten Organismus eine Immunanwort auslösen. Beide Signalwege ist für den Schutz gegen S. pyogenes-Infektion notwendig, d.h. sie sind nicht redundant. Eine wichtige Gruppe von sekretierten Zytokinen sind die Typ I Interferone. Diese sind seit mehr als einem halben Jahrhundert als unentbehrliche Anreger der Immunabwehr gegen virale Infektionen bekannt. Bei bakteriellen Infektionen können sei jedoch, aus bisher ungeklärten Gründen, je nach Art der Keime schützende oder schädliche Eigenschaften entfalten. Unsere Studie führte zu der Entdeckung,, dass Typ I Interferone eine Überreaktion des Immunsystems gegen S. pyogenes verhindern. Die Infektion mit S. pyogenes verursacht In der Abwesenheit der Typ I Interferone eine unkontrollierte Immunantwort, die zu schweren und in der Konsequenz letalen Organschäden führt. Die massive Gewebezerstörung ist im Wesentlichen die Folge einer Überproduktion des stark entzündungsfördernden Zytokins IL-1?? Durch pharmakologische Einschränkung der Überproduktion von IL-1? wird die Entstehung der fatalen Hyperinflammation verhindert. Allerdings ist eine zu geringe Menge an IL-1? ebenfalls äußerst schädlich, da dabei das Immunsystem nur unzureichend aktiviert wird. Die Studie zeigt, dass für den Schutz gegen S. pyogenes-Infektion eine robuste und vielschichtige Immunreaktion notwendig ist. Das Ausmaß dieser Immunreaktion wird durch Type I Interferone eingeschränkt, damit keine unkontrollierte Entzündung entsteht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Modulation der Immunanwort bei der Therapie von lebensbedrohlichen Infektionen mit S. pyogenes hilfreich sein könnte.