Untersuchungen zur Biologie von IgE und dessen Regulation im Speziellen

Obwohl sich viele Arbeitsgruppen, unter anderem auch unsere, in den letzten Jahre mit den Kontrollmechanismen der B-Zelle und der strikten Kontrolle der IgE-Antwort beschäftigten, ist das Wissen über die Regulierung der IgE Antwort und seiner biologischen Funktion allenfalls fragmentös. Im Besonderen auffällig ist die strikte Regulation von IgE, denn wenn man die Serumkonzentrationen von IgE und IgG1 vergleicht, so wird IgE um den Faktor 1000 - 10000 geringer exprimiert. In diesem vorliegende Projektantrag soll auf weitere und tiefer gehende Untersuchungen der biologischen Funktion von IgE im Allgemeinen und der Regulierung der Expression von mIgE im Speziellen eingegangen werden. Dazu werden im Projektantrag 2 unabhängige aber dennoch verwandte Ansätze vorschlagen: 1) Chemokin Expression in der Th1 und Th2 abhängigen Signaltransduktion; 2) Konstruktion eines Mausstammes, welcher nur IgE und IgA als alleinige Immunglobulinklassen exprimieren kann. 1. Chemokine und deren Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Aufrechterhaltung der Immunantwort, deshalb ist ein Ziel dieses Projektantrages, die Th1 und Th2 abhängige Signaltransduktion, mit spezieller Sicht auf Chemokin-Expressionsmuster, differentiell mittels "Genomics" und "Proteomics" zu vergleichen. 2. Ein zweites perfektes Mittel die Relevanz der IgE Antwort während der humoralen Immunität zu studieren, ist die Konstruktion eines Mausstammes, der IgE als alleinige Immunglobulinklasse exprimiert. Mit diesem Mausstamm können wir ebenfalls Experimente durchführen, die Aufschlüsse über die Aufrechterhaltung des immunologischen Gedächtnisses liefern können. Unserer Meinung nach, sind die beiden vorgeschlagene Ansätze ein ideales Mittel um in vivo Analysen am IgE- Molekül selbst, des IgE-Antigenrezeptors und damit verbundenen isotypspezifischen Signaltransduktion, durchzuführen. Wir sind überzeugt, dass wir sicherlich neue Einblicke bei der Beantwortung von Fragen bezüglich Entwicklung und Aufrechterhaltung der IgE-Antwort gewinnen können.

Antikörper sind wirksame Waffen unseres Immunsystems um Erreger, wie Bakterien und Viren zu neutralisieren. B-Zellen, deren Entwicklung innerhalb des Knochenmarks stattfindet, sind die Hauptquelle der Antikörperproduktion. B-Zellen müssen die Antikörper, welche gegen das eindringende fremde Antigen produziert werden, anpassen und sind daher wichtige Akteure in der späteren sogenannten "Adaptiven Immunantwort". Generell werden verschiedene Typen von Antikörpern-Klassen in das Blut abgesondert, wobei eine B-Zelle nur einen Typus hergestellt. Eine Antikörper-Klasse, das IgE-Molekül, wird in der Regel in sehr geringen Mengen produziert, ist aber erhöht bei allergischen Personen vorhanden. Dies führt zu den Symptomen, wie allergische Rhinitis, kann aber sogar zu lebensbedrohenden asthmatischen Zuständen führen. Die eigentliche Funktion der IgE-Antikörper-Klasse ist im Detail noch nicht geklärt. Daher liegt unser besonderes Interesse in der Entwicklung von IgE produzierenden B-Zellen und der Zusammensetzung der für die Entwicklung wichtigen Kompartimente. Zusätzlich wollen wir Moleküle, die eine Rolle bei der Übertragung von Signalen spielen und verschiedene Reifungsstadien der B-Zellen induzieren, in den Mittelpunkt unseres Fokus stellen. Außerdem wären Moleküle, die zum Beispiel spezifisch für IgE B-Zellen sind, für uns von enormen Interesse, gegenüber Molekülen, die generelle Funktionen für die B-Zelle aufweisen. Mausstämme mit spezifischen genetischen Veränderungen sind wirksame Instrumente, um die aufgeworfenen Fragen zu untersuchen und sind daher ein wichtiger Teil unseres experimentellen Designs.