Neuartig, verzweigte Polyphosphazene für Biomedizinische Anwendungen

Der erste Teil dieses Projektes umfasst das Design und die Synthese neuartiger Verbindungen auf der Basis von Polyphosphazenen. Bei Polyphosphazenen handelt es sich um eine sehr vielseitige, flexible, strukturell jedoch bisher relativ unterentwickelte Gruppe der anorganisch-organischen Polymere. Aus diesem Grund sollen mittels der neuentwickelten, lebenden kationischen Polymerisation Polyphosphazene mit maßgeschneiderten und neuartigen Architekturen wie verzweigte Polymere, Sternpolymere, asymmetrisch substituierte Sternpolymere ("Miktoarm- Sternpolymere") sowie vernetzte Mizellen synthetisiert werden. Derartige Polymerarchitekturen sind insbesondere relevant für ihre Anwendung als makromolekulare Wirkstoffträger, da die Größe und Struktur des Makromoleküls die Verteilung des Moleküls im Körper entscheidend beeinflusst. Aufbauend auf unsere vorausgehende Arbeit sollen Polyphosphazene mit definierten Architekturen, Biokompatibilität und Bioabbaubarkeit maßgeschneidert werden. Materialien mit definierten Strukturen erlangten im Bereich des Transports von Krebsmedikamenten große Bedeutung, da die Akkumulation des Wirkstoffes im Tumor erheblich gesteigert und folglich die starken Nebenwirkungen der Therapie reduziert werden können. Deshalb beinhaltet der zweite Teil des Projektes die Kopplung von bekannten und neuen organometallischen Chemotherapeutika an die funktionalisierten Polyphosphazen-Wirkstoffträger sowie die Charakterisierung dieser Polymer-Wirkstoff-Konjugate. Hierfür werden von der Gruppe von B. Kepler der Universität Wien moderne auf Platin- und Ruthenium basierte Krebswirkstoffe synthetisiert und an die Polymere gebunden. Im dritten Teil dieses Projektes werden daraufhin die dargestellten Polymer-Wirkstoff-Konjugate von der Gruppe von W. Berger der Medizinische Universität Wien in vitro getestet. Dazu gehört die Untersuchung der Aktivität gegenüber Tumorzellen, die Biokompatibilität sowie die Aufnahme und Verteilung der neuen Verbindungen in den Zellen. Schließlich sollen die Polymer-Wirkstoff-Konjugate mit den viel versprechendsten Ergebnissen auch in vivo untersucht werden. Unser Forschungsprojekt besitzt ein großes Potential für die Entwicklung von maßgeschneiderten Polymertherapeutika und ermöglicht die Synthese von neuartigen, definierten und multifunktionellen Materialien für einen spezifischen, verbesserten Wirkstofftransport.

Das Ziel dieses Projekts war es, degradierbare synthetische Polymere als Wirkstoffträger in der Tumortherapie zu entwickeln. In den letzten Jahren wurde von vielen Forschungsgruppen gezeigt, dass Makromoleküle verwendet werden können, um die Biodistribution von typischen niedermolekularen Wirkstoffen zu verbessen, sprich ein höherer Anteil des Wirkstoffs wird zum benötigten Ort transportiert. Jedoch sind die meisten Standard (Kohlenstoff basierenden) Polymere nicht in dem benötigten Zeitrahmen abbaubar, was zu deren Anreicherung im Körper führt. Andererseits sind viele Biopolymere schwer in erforderlicher Art zu synthetisieren und/oder zu manipulieren. Aus diesem Grund wurde im ursprünglichen Antrag beabsichtigt, eine Serie von Wirkstoffträgern basierend auf einer viel weniger bekannten Gruppe von synthetischen anorganischen Polymeren mit einem Rückgrat bestehend aus Phosphor und Stickstoff, nämlich Polyphosphazenen, zu entwickeln. In diesem Projekt zeigten wir, dass es möglich ist, wasserlösliche Versionen dieser Polymere herzustellen, deren Abbauraten auf die beabsichtigte Anwendung zugeschnitten wurden, sprich stabil für den Wirkstoffzufuhrprozess sind, aber anschließend abbauen und schnell vom Körper ausgeschieden werden können. Ein weiterer signifikanter Erfolg war die Entwicklung neuer Polymerisationsmethoden, die die Synthese von Polyphosphazenen in einer kontrollierten und angemessenen Weise ermöglichen, wie es von solchen pharmazeutischen Anwendungen verlangt wird. Diese neu entwickelten Methoden erlauben die Größe und Form der Polymere genau einzustellen, ein höchstwichtiger Faktor um die Biodistribution der Polymerträger zu bestimmen. Dies war zuvor für diese Familie von Phosphor-basierenden Polymeren nicht möglich. Gesondert wurden neue Platin und Ruthenium basierende Wirkstoffe entwickelt, welche mit den makromolekularen Trägern gekoppelt werden konnten. Die Konjugate wurden so konzipiert, dass sie die Wirkstoffe nur innerhalb der Tumorzellen freisetzen, um die anderenfalls vorkommenden Nebenwirkungen potentiell zu reduzieren. Studien haben gezeigt, dass sich ein bemerkenswerter 30-facher Anstieg bei der Zellaufnahme des Konjugats verglichen mit kleinen Molekülen zeigt, mit dem die Aktivität der Wirkstoffe parallel auch ansteigend ist. In-vivo-Tests an Mäusen wurden durchgeführt, um die Effizienz der neu hergestellten Träger im Prinzip zu bestätigen, wenngleich auch weitere Optimierungen erforderlich sind, um diese Materialien als klinische Pharmazeutika zu entwickeln.