Entschlüsselung des regulatorischen Codes der Transkription: das FOXO Paradigma

Mein Forschungsprojekt zentriert sich auf die molekularen Mechanismen durch welche intrinsisch unstrukturierte Proteine, im speziellen Transkriptionsfaktoren, als Schlüsselregulator in Zellen und Organismen wirken, und wie diese in Krankheiten und Alterung involviert sind. Mein Fokus liegt dabei auf den zwei Transkriptionsfaktoren welche den regulatorischen Wnt Signalweg mit dem Insulin Signalweg und Sauerstoffmetabolismus verknüpfen: i) Forkhead box O (FOXO) und ii) T Cell Factor/Lymphoid Enhancer-Binding Factor (TCF/LEF). Wohingegen FOXO als Tumorsuppressor agierend kann und Lebenszeit verlängert, stimuliert TCF/LEF Zellteilung und Krebs. Kontrolle der molekularen Mechanismen an der Schnittstelle des Insulin und Wnt Signalwegs birgt ein hohes Potential für die Behandlung von Krankheiten. Jedoch sind die grundlegenden Mechanismen größtenteils unbekannt. Hier schlage ich vor, die molekularen Details der regulativen Bindung des Schlüsselkofaktors ß-catenin an die intrinsisch unstrukturierte Region von FOXO in vitro und deren funktionelle Relevanz in vivo zu untersuchen. Dazu verwende ich meine neuen kombinierten Strategien im Feld der Kernspinresonanz Spektroskopie, Röntgen/Neutronen Kleinwinkelstreuung und Modellierung die sich hervorragend dazu eignen die Struktur von Proteinkomplexen mit intrinsisch unstrukturierten Regionen (IDRs: intrinsically disordered regions) zu untersuchen. Die Ergebnisse werden Einblick in die Bindung einer IDR eines Transkriptionsfaktors an einen Kofaktor und die damit verbundene Rolle von post-translationalen Modifikationen liefern. Dies wird generelles Wissen hinsichtlich Protein-Protein Interaktionen unter Einschluss einer IDR und tieferen Einblick in die mögliche Interferenz mit Inhibitoren generieren. Schlussendlich wird dies Einblick in die Regulation der Funktion von FOXO und dadurch in die komplexe Verbindung von Lebenszeit und Krankheiten liefern. Zusammenfassend wird dies eine solide Basis für meine international führende Forschungsgruppe legen.