Mathematische Modellierung der Exhalationskinetik von Spurengasen

Aufgrund ihrer universellen Anwendbarkeit (z.B. durch nicht-invasive, unkomplizierte Probenabnahme) birgt die Atemgasanalyse ein großes Potential als vielseitiges Instrument für die medizinische Diagnostik sowie für allgemeine Biomonitoring-Anwendungen in Echtzeit. Parallel zur immer schneller fortschreitenden Entwicklung von diesbezüglichen chemischen Analysetechniken ist die Klärung einiger wesentlicher methodischen Fragen entscheidend, um die Atemgasanalyse im Standardrepertoire klinischer Tests zu etablieren. Wesentlich ist hierbei etwa der noch immer unterschätzte Einfluss von Blut-Gas-Kinetiken und systemischen Verteilungen der zu untersuchenden Spurengase (volatile organic compounds (VOCs)) auf die entsprechenden Atemgaskonzentrationen. Letztere werden vor allem beeinflusst durch: Atemfrequenz (bzw. Atemfluss), dem pulmonalen Blutfluss und den Gasaustausch im Alveolarraum Diffusionsmechanismen in den oberen Atemwegen Systemischen Konzentrationen dieser Substanzen, welche durch endogene Produktion, den Stoffwechsel und die Zirkulation bestimmt werden. In zwei kürzlich publizierten Artikeln 1,2 haben wir zwei mathematische Modelle für die Blut-Gas-Kinetik und die systemische Verteilung von zwei spezifischen Spurengasen, Aceton und Isopren, entwickelt. Aufgrund der Tatsache, dass diese beiden Stoffe ein relativ breites Spektrum von unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften abdecken, sind die bisherigen Ergebnisse ein hervorragender Ausgangspunkt für eine Verallgemeinerung unserer quantitativen Kenntnisse auf weitere experimentelle Szenarien sowie auf andere Klassen von endogenen und exogen verabreichten Spurengasen. Im Rahmen des vorgeschlagenen Projekts beabsichtigen wir zunächst das 3-Kompartiment-Modell für Isopren zu einem detaillierteren pharmakokinetischen Kompartiment-Modell zu erweitern, etwa durch Berücksichtigung von zusätzlichen Gewebe-Kompartimenten wie, Leber, Fett, reich durchblutetes Gewebe, ruhende Muskeln und arbeitende Muskeln. Im Zusammenspiel mit den begleitenden experimentellen Untersuchungen wird erwartet, dass hierdurch weitere Erkenntnisse zur Herkunft und Funktion von Isopren im Körper gewonnen werden können. Unsere durch Vorarbeiten untermauerte Arbeitshypothese besagt, dass eine periphere (Muskel-)Gewebegruppe als explizite extrahepatische Produktionsquelle von Isopren im Körper wirkt. Dies deutet insbesondere auf einen neuen, noch völlig unbekannten Stoffwechselweg für diesen am häufigsten im menschlichen Atem vorkommenden Kohlenwasserstoff hin. Schließlich planen wir das oben genannte Modell mit unserem bestehenden Aceton-Modell zu vereinen, mit dem Ziel ein allgemein gültiges, globales mechanistisches Modell für die quantitative Atemgasanalyse zu erhalten. Letzteres ermöglicht dann die Abschätzung von endogenen Produktions- und Stoffwechselraten oder die Rekonstruktion von Blut- und Gewebe-Konzentrationen aus den beobachtbaren Atemgaskonzentrationen. Als prototypischen Testfall innerhalb eines realistischen klinischen Anwendungsrahmens verwenden wir dieses globale Modell dann für die Echtzeit-Beurteilung des Narkose-Status auf Grundlage der ausgeatmeten Atemgaskonzentrationen des betreffenden Narkotikums. Die Arbeitspakete umfassen mehrere theoretische und experimentelle Untersuchungen zur Erreichung dieser Ziele. Unsere mathematischen Simulationsmodelle beruhen auf kausalen physikalischen Gesetzen, insbesondere Massenbilanz mittels Differentialgleichungen. Weitere in diesem Kontext eingesetzte mathematische Methoden umfassen unter anderem Identifizierbarkeit/Beobachtbarkeit, Hermann-Krener Rang-Kriterium, multiple shooting und Sensitivitätsanalyse. J. King, H. Koc, K. Unterkofler, P. Mochalski, A. Kupferthaler, G. Teschl, S. Teschl, H. Hinterhuber, and A. Amann: Physiological modeling of isoprene dynamics in exhaled breath, J. Theoret. Biol. 267 (2010) 626-637. J. King, K. Unterkofler, G. Teschl, S. Teschl, H. Koc, H. Hinterhuber, and A. Amann, A mathematical model for breath gas analysis of volatile organic compounds with special emphasis on acetone, J. Math. Biol 63 (2011), 959- 999.

Im menschlichen Körper werden verschiedenste flüchtige organische Substanzen (volatile organic compounds (VOCs)) freigesetzt, entweder körpereigen (endogen) erzeugt oder in Folge einer Erkrankung. Diese Substanzen gelangen in den Blutkreislauf, werden verstoffwechselt (metabolisiert) oder über die Atmung, Haut, Urin, etc. ausgeschieden.Die Analyse der Ausatemluft bietet eine einzigartige Möglichkeit auf verletzungsfreie (nichtinvasive) Weise Informationen über diese flüchtigen organischen Substanzen zu bekommen. Von Vorteil ist auch die Tatsache, dass Atemgasanalyse beliebig oft beziehungsweise fortlaufend und sogar in Echtzeit durchgeführt werden kann.All diese Fakten zeigen, dass Atemgasanalyse die ideale Wahl ist, um laufende Informationen über den augenblicklichen metabolischen und physiologischen Zu stand eines Individuums zu erhalten.In diesem Prozess ist die Identifizierung und mengenmäßige Bestimmung (Quantifizierung) von möglichen Krankheitsbiomarkern die treibende Kraft bei der Analyse der Ausatemluft. Weiters sind zukünftige Anwendungen für die medizinische Diagnostik und Therapiekontrolle mit laufender Beurteilung der normalen physiologischen Funktion beabsichtigt. Darüber hinaus können exogene VOCs, Substanzen, die in den Körper als Folge einer Umweltexposition eindringen, benutzt werden um die Körperbelastung zu quantifizieren. Schließlich kann mit Hilfe der Aufnahme von markierten Molekülen, die im Atem markiertes Kohlendioxid ergeben, die individuelle Stoffwechselrate (Metabolismusrate) von Patienten für verschiedene Medikamente (z.B. in der Krebstherapie) ermittelt werden, um die optimale Dosis zu bestimmen.Doch aufgrund einer ganzen Reihe von Störfaktoren, die die Konzentration von flüchtigen Stoffen in der Ausatemluft beeinflussen, ist die Atemgasanalyse derzeit, bis auf wenige Ausnahmen, noch weit von einem standardisierten Verfahren entfernt. Diese Faktoren beziehen sich sowohl auf die Verfahrensregeln der Atemprobenentnahme sowie auf die komplexen physiologischen Mechanismen des Gasaustausches in der Lunge. Selbst unter Ruhebedingungen kann die Ausatemluftkonzentrationen von VOCs stark von spezifischen physiologischen Parametern wie Pulsfrequenz und Atemfrequenz beeinflusst werden und des weiteren auch noch von den physikalisch-chemischen Eigenschaften der jeweiligen Substanz.Den Einfluss all dieser Faktoren auf die ausgeatmete Luft zu verstehen, ist daher fundamental für die genaue Standardisierung der Messung von Atem proben, um die entsprechenden Blutkonzentrationswerte berechnen zu können.Durch diese Standardisierung soll schlussendlich der Weg zur Routineanwendung von Atemgasanalyse in der Praxis geebnet werden.In diesem Projekt erweiterten wir zwei kürzlich von uns entwickelte Modelle, um den Einfluss der Umgebungsluft auf die Ausatemluft zu berücksichtigen. Des weiteren entwickelten wir auch ein vollständig neues Modell, das die Produktion von Methan im menschlichen Darm beschreibt. Diese Modelle wurden durch Ergometerversuche auch experimentell bestätigt. Sie erlauben die Bestimmung von Blutkonzentrationen aus den entsprechenden Ausatemkonzentrationen und ermöglichen auch die Berechnung der Produktionsraten und Stoffwechselraten aus der Ausatemkonzentration.Darüber hinaus wurde das Wissen in einer Reihe von Untersuchungen des menschlichen Volatilomes" (das ist die Summe aller ausgeschiedenen flüchtigen organischen Substanzen) stark erweitert:(i) In einer Untersuchung quantifizierten wir insgesamt 74 flüchtige organische Verbindungen, die sowohl im Blut als auch im Atem der Probanden nachweisbar waren.(ii) In mehreren weiteren Arbeiten wurde eine Datenbank von über die Haut emittierten flüchtigen organischen Substanzen erstellt. Diese Stoffe haben ein hohes Potential als Marker der menschlichen Anwesenheit, und sind hervorragend geeignet, um die Lage von verschütteten Erdbebenopfern zu ermitteln.(iii) Schließlich wurde das Vorhandensein von Biomarkern in der Ausatemluft auf ihre Brauchbarkeit als Marker für Krebserkrankungen evaluiert.Insgesamt wurden 25 Artikel in renommierten Zeitschriften veröffentlicht.