Hepcidin in Diagnose und Therapie verschiedener Anämieformen

Die Anämie der chronischen Erkrankung (engl. ACD) und die Anämie chronisch niereninsuffizienter Patienten (engl. CKD) betrifft viele stationären Patienten in Europa und den USA. Häufig werden Erythropoese stimulierenden Substanzen (engl. ESAs) zur Behandlung beider Anaemieformen verwendet. Jedoch variiert die Ansprechrate beträchtlich (zwischen 25 und 95%,) je nach der, der Anämie, zu Grunde liegenden Krankheit. In den letzten Jahren wurden zusaetzlich Befuerchtungen laut, dass ESA Therapie, vor allem in hohen Dosen, massive Nebenwirkungen haben koennte. So sind verlässliche Vorhersageparameter für ein Ansprechen auf eine ESA Therapie bzw. neue alternative Therapieoptionen zur Behandlung der ACD und der Anämie bei CKD dringend nötig. Auch um die emotionale und finanzielle Last einer ineffektiven Therapie zu vermeiden. Serum hepcidin, das zentrale Molekül in der Regulation des Eisenstoffwechsel, ist in ACD als auch CKD Patienten mit Anämie erhöht. Erhöhte hepcidin Spiegel führen zu einer vermehrten intrazellulären Eisenretention vor allem in Makrophagen (Fresszellen). Der daraus resultierende relative Eisenmangel führt im Weiteren zu einer Eisen defizienten Erythropoese ( Blutbildung). In einer einzigen derzeit vorliegenden humanen Studie an Krebspatienten, die aufgrund der Grundkrankheit auch an einer ACD litten, konnte gezeigt werden, dass erhöhte Serum hepcidin Spiegel mit einem schlechten Ansprechen auf ESA Therapien korrelieren. Zwar ist die Studienlage für CKD Patienten mit begleitender Anämie umfangreicher, doch ist die Datenlage uneinheitlich. Über die Wertigkeit von hepcidin als prädikativer Faktor als auch potentieller therapeutischer Ansatzpunkt besteht zur Zeit keine Einigkeit, wohl auch aufgrund der Heterogenität der untersuchten Gruppen in klinischen Studien. Wir planen den Zusammenhang zwischen Serum hepcidin und dem Ansprechen auf eine ESA Therapie in zwei gut etablierten Ratten Modellen der ACD und CKD zu untersuchen. Diese Experimente erscheinen vielversprechend, da wir in Vorversuchen in ACD Ratten einen statistisch hoch signifikanten Zusammenhang zwischen Serum hepcidin Spiegeln und einem Ansprechen auf ESA Therapien zeigen konnten. Zusätzlich möchten wir zeigen, dass eine Anti-Hepcidin Therapie, mit LDN-193189, das von uns bereits als Monotherapie erfolgreich in der ACD getestet wurde, zu einem verbesserten Ansprechen auf ESA Therapien auch in Ratten mit hohen Inflammationsparamtern führt bzw. zu eine Reduktion der erforderlichen ESA Dosis erlaubt und somit möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden können. Zusammenfassend bieten unsere Tiermodelle die Möglichkeit die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten einer Serum hepcidin Bestimmung und Anti-Hepcidin Therapie unter verschiedenen Inflammations- und Eisenstaten zu untersuchen und damit widersprüchliche humane Daten in einem neuen Licht darzustellen. So erscheint es vor allem in einer Zeit explodierender Gesundheitskosten und aufkommender Befürchtungen über mögliche Nebenwirkung von ESA Therapien dringend nötig nach einem neuen, robusten und verlässlichen Prädiktor für ESA Therapien als nach neuen alternativen Behandlungsmethoden der ACD und der CKD begleitende Anämie zu suchen.

Dieses Projekt half vollkommen neue Zusammenhänge und Aspekte in verschiedensten Anämieformen aufzuzeigen. Zudem bildeten die gewonnenen Daten auch die Grundlage für das Design bereits laufender klinischer Studien.Die Anämie der chronischen Erkrankung (engl. ACD) und die Anämie bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (engl. CKD) betrifft viele stationären Patienten. Häufig werden Erythropoese stimulierenden Substanzen (engl. ESAs) zur Behandlung verwendet. So sind verlässliche Vorhersageparameter für ein Ansprechen auf eine ESA Therapie bzw. neue alternative Therapieoptionen zur Behandlung der ACD und der Anämie bei CKD dringend nötig. Serum Hepcidin, das zentrale Molekül in der Regulation des Eisenstoffwechsels, ist in der ACD als auch in CKD Patienten mit Anämie erhöht. Erhöhte Hepcidin Spiegel führen zu einer vermehrten intrazellulären Eisenretention vor allem in Makrophagen (Fresszellen). Der daraus resultierende relative Eisenmangel führt im Weiteren zu einer Eisen defizienten Erythropoese (Blutbildung). Im Rahmen dieses Projekts konnten wir zunächst zeigen, dass es sehr wohl einen Zusammenhang zwischen Serum Hepcidin und dem Ansprechen auf eine ESA Therapie in zwei gut etablierten Modellen der ACD und CKD gibt. Das hat zwei weitreichende Implikationen. Erstens scheint Hepcidin ein potentieller Biomarker für das Ansprechen auf eine ESA Therapie zu sein. Zweitens und noch wichtiger, wenn wirklich ein kausaler Zusammenhang besteht, könnten anti-Hepcidin Therapien zu einem verbesserten Ansprechen auf eine ESA Therapie in ACD und CKD Patienten führen. Wie von uns postuliert, konnten wir im ACD Model zeigen, dass die kombinierte Therapie von ESA und Hepcidin Blockade (mittels LDN-193189, einem small Molecule) zu einem verbesserten Ansprechen der Erythropoese führt. ESA und Anti-hepcidin Therapie erschienen sogar synergistisch, was wohl auf den von uns beobachteten anti-entzündlichen Effekt dieser Kombination zurück zu führen ist. Im weiteren Verlauf konnten wir auch zeigen, dass durch die von uns getestete Kombinationstherapie eine signifikante Reduktion in der ESA Dosis möglich war. Dies ist umso wichtiger, wenn man weiß, dass es einen möglichen direkten Zusammenhang zwischen ESA Dosis und beobachteten Nebenwirkungen gibt. Diese Ergebnisse haben auch schon ihren Weg in die Planung klinischer Studien mit anti-Hepcidin Therapien gefunden, die im Sinne einer Kombinationstherapie, mit ESA Dosis Reduktion als Ziel, konzipiert sind. Die oben beschriebene Wirkung, vor allem auf das unspezifische Immunsystem, gab dem Projekt einen zusätzlichen Impuls in eine unerwartete Richtung. So konnten wir in einer aufwändigen Arbeit, die im hoch angesehenen Journal Nature Medicine publiziert wurde, zeigen, wie der Zusammenhang von Eisenstoffwechsel, Hepcidin und unspezifischen Immunsystem funktioniert bzw. auch wie man durch Modulation des unspezifischen Immunsystems verschiedenste Anämieformen behandeln könnte.