ApoER2 und VLDL Rezeptor - vermittelte Funktionen von Clusterin

Clusterin ist ein rätselhaftes Protein, das in Säugetieren in fast allen Organen gebildet wird. Die Erforschung seiner vielfältigen Funktionen hat sich als ausserordentlich schwierig erwiesen, da dieses Protein in viele offensichtlich nicht zusammenhängende Prozesse involviert ist. Ein Aspekt dieser Multifunktionalität ist die Eigenschaft von Clusterin mit vielen anderen Proteien zu interagieren, wodurch Clusterin als Chaperon für nicht mehr benötigte oder teilweise abgebaute Proteine wirken kann und die Ablagerung dieser Proteine an pathologisch relevanten Orten verhindert. Eine anderere Aspekt von Clusterin ist seine Eigenschaft als Signalmolekül zu wirken. Als solches ist es in der Lage Signalwege der Apoptose und der Zellproliferation zu beinflussen. Unsere Entdeckung, dass Clusterin an ApoER2 und VLDL Rezeptor bindet, könnte ein wichtiger Befund für die Bemühungen die Eigenschaften von Clusterin auf molekularer und zellulärer Ebene zu erforschen, sein. ApoER2 and VLDL Rezeptor sind Schlüsselkomponenten im Reelin-Signalweg, der bei der Embryonalentwicklung des Hirns im Säugetier den schichtweisen Aufbau der Neuronen steuert. Dieser Signalweg ist auch mit Signalwegen, die Apoptose und Zellproliferation modulieren, verbunden. Aus diesem Grund könnte der Reelin-Signalweg der "missing link" zum Verständnis der Signalfunktion von Clusterin sein. Da ApoER2 und VLDL Rezeptor auch endozytotische Rezeptoren sind, liegt die Vermutung nahe, dass sie an der zellulären Aufnahme von Clusterin/Proteinkolpexen, die bei der Entstehung der Alzheimerschen Erkrankung eine Rolle spielen, beteiligt sein könnten. Dieses Projekt hat das Ziel, die Hypothese, dass ApoER2 und VLDL Rezeptor eine wichtige Funktion in den biologischen Funktionen von Clusterin haben. Wir schlagen vor, dass ein dem Reelin-Signalweg ähnlche Kaskade von Clusterin über ApoER2 und VLDL Rezeptor aktiviert wird, und dass beide Rezeptoren die zelluläre Aufnahme von Clusterin/Proteinkomplexen mediieren. Wir erwarten uns, dass wir durch die Ergebnisse dieser Arbeiten noch unbekannte Aspekte der Clusterin-induzierten Signaltransduktion im Detail beschreiben und damit molekulare Mechanismen der Funktion dieses Proteins aufklären können. Diese Arbeiten könnten somit einen enormen Impakt auf unser Verständnis über die Entstehung der Alzheimerschen Erkrangung liefern.

ApoER2 und VLDL Rezeptor sind im Zentralnervensystem als Signaltransduktoren im Reelinsignalweg beteiligt. Dieser Signalweg wird von Reelin, das von spezialisierten Zellen des ZNS sezerniert wird durch Bindung an ApoER2 und VLDLR die auf wandernden Neuroblasten exprimiert werden, ausgelöst. In den Zielzellen wird durch das Reelin Signal Dab1 phosphoryliert wodurch die korrekte Positionierung von Neuronen während der Embryonalentwicklung in laminierten Strukturen des Zentralnervensystems orchestriert wird. Neben Reelin kann auch Thrombospondin in Regionen des Hirns, in denen kein Reelin exprimiert wird, diese Signalfunktion übernehmen. Vor dem Start dieses Projektes hatten wir auch Hinweise, dass Clusterin, ein Protein mit mannigfaltigen Funktionen, das ubiqutär in Säugetiren gebildet wird, ein potentieller Ligand für ApoER2 und VLDL Rezeptor sein könnte. Die Fragestellung des nun abgeschlossenen Projektes war aufzuklären, ob Clusterin tatsächlich in Säugetieren ein physiologischer Ligand für diese Rezeptoren ist und ob Clusterin alternativ zu Reelin die selbe Signalkette stimuliert.Im Zuge dieses Projektes konnten wir nun zeigen, dass Clusterin sowohl an ApoER2 als auch an VLDL Rezeptor mit ähnlicher Affinät bindet wie Reelin. Diese Bindung löst in der Zielzelle die Phosphorylierung von Disabled 1 aus, die Schlüsselreaktion zur Aktivierung des Reelin Signalweges. Die Formierung von Neuroblastketten in der Subventrikularzone des embryonalen Hirns ist abhängig von der Presenz von Clusterin. Zusätzlich unterstützt Clusterin die Proliferation der Neuroblasten und ist somit notwendig für die Entstehung neuronaler Hirnstrukturen während der embryonalen Hirnentwicklung. Darüber hinaus könnte die Entdeckung, dass Clusterin über ApoER2 und VLDL Rezeptor in Neuronen internalisiert wird, ein interessanter Ansatzpunkt für eine neuen Therapieansatz für die Behandlung der Alzheimersche Erkrankung darstellen. Diese Idee wird nun in einem Nachfolgeprojekt, finanziert vom FWF, evaluiert.