Rolle von Relaxin-3 in Stress- und Angstmechanismen

Relaxin-3 (RLX3) ist ein erst vor kurzem entdecktes Peptidhormon aus der Relaxin-Familie. Dieses Neuropeptid kommt vor allem im Gehirn vor, wo es in verschiedenste Funktionen involviert ist, wie die Verarbeitung verhaltensbiologischer und kognitiver Prozesse sowie die Regulation von Stress- und Angstmechanismen. Obwohl in neuroanatomischen Studien sowohl RLX3 als auch dessen bevorzugter Rezeptor der Relaxin-Family-Peptide-3 (RXFP3) Rezeptor in Hirngebieten nachgewiesen wurde, die für die Regulation von Stress- und Angstreaktionen von entscheidender Wichtigkeit sind, sind direkte funktionelle Hinweise für eine solche Rolle bis dato eher gering. Im Rahmen des vorliegenden Projektes soll nun untersucht werden, welche Rolle das RLX3/RXFP3 System bei der Regulation von Stress- und Angstreaktionen spielt. Im speziellen soll untersucht werden, ob Stress- und/oder Angst-erzeugende Situationen Auswirkungen auf die RLX3 Transmission in Hirnregionen des Stress/Angst Schaltkreises wie Septum, Hippocampus, Amygdala oder Hypothalamus haben. Nach der Charakterisierung Stress- induzierter RLX3 Freisetzungsprofile in ausgewählten Hirnregionen, soll die physiologische und verhaltensbiologische Relevanz von endogen freigesetztem RLX3 für die Regulation von Stress- und Angstreaktionen ermittelt werden. Weiters soll geklärt werden, ob durch eine selektive Aktivierung oder Hemmung von RLX3 Neuronen Stress- und Angstreaktionen moduliert werden können. Abschließend soll in einem psychopathologischen Tiermodell untersucht werden, ob in Tieren mit angeborener erhöhter Ängstlichkeit Veränderungen der RLX3 Transmission festzustellen sind und ob diese Veränderungen durch die Behandlung mit verschiedenen klassischen Antidepressiva und Anxiolytika rückgängig gemacht werden können. Die Ergebnisse dieses Projektes sollen zu einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen beitragen, wie durch RLX3 Stress und Angstreaktionen moduliert werden. Diese Informationen sind von entscheidender Wichtigkeit für die kürzlich vorgeschlagene Rolle von RLX3 als therapeutischer Ansatzpunkt bei der Behandlung Stress-assoziierter Erkrankungen wie Depressionen und Angsterkrankungen und sollen dadurch die Entwicklung neuer Pharmaka auf diesem Gebiet fördern.

Relaxin-3 (RLX3) ist ein hoch konserviertes Peptidhormon aus der Relaxin-Familie. Dieses Neuropeptid kommt vor allem im Gehirn vor, wo es unter anderem in einer Region nachgewiesen werden konnte, welches als Nucleus Incertus (NI) bezeichnet wird. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Mehrheit der RLX3-exprimierenden Neurone im NI durch Stress oder intrazerebrale CRF Injektionen aktiviert wird. Durch neuroanatomische Studien zum Nachweis von NI Projektionen, konnten sowohl RLX3 als auch dessen bevorzugter Rezeptor der Relaxin- Family-Peptide-3 (RXFP3) Rezeptor in Hirngebieten nachgewiesen werden, die für die Regulation von Stress- und Angstreaktionen von entscheidender Wichtigkeit sind, wie der hypothalamische Nucleus Paraventricularis (PVN) und das laterale Septum (LS). Neben diesen neuroanatomischen Hinweisen ist jedoch ein direkter funktioneller Nachweis für eine modulierende Rolle von RLX3 bei der Regulation von Stress-Reaktionen wie der Regulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) unter Stressbedingungen eher gering. Vorrangiges Ziel des vorliegenden Projektes war daher einen möglichen RLX3- sensitiven Stress/Angst Schaltkreis im Vorderhirn zu definieren. Durch die Verwendung eines pharmakologischen Ansatzes untersuchten wir, ob durch die intrazerebrale Verabreichung von RLX3 die Stress-induzierte neuronale Aktivität in Hirnarealen des Stress/Angst-Schaltkreises wie dem PVN und dem LS moduliert wird. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von RLX3 zu einer verminderten Stress-induzierten neuronalen Aktivierung im PVN führt, was darauf hinweist, dass eine RXFP3-Rezeptor-Aktivierung innerhalb des PVN mit einer Abnahme der neuroendokrinen Stressreaktion verbunden ist. Daher kann für das endogene RLX3 im PVN eine hemmende Rolle auf die HPA-Achsenaktivität unter Stressbedingungen angenommen werden. Diese Annahme steht im Einklang mit unseren Ergebnissen aus den Mikroinjektions studien, die eine Reduktion der Stress-induzierten ACTH und Corticosteron Sekretion nach zentraler RLX3-Injektion in den PVN ergaben. Zudem zeigen unsere Ergebnisse, dass RLX3 im LS das Stress-Coping Verhalten im sogenannten Forced Swim-Test moduliert. Im Vergleich zu Kontrolltieren zeigen RLX3-injizierte Tiere vermehrt aktives und weniger passives Coping- Verhalten, was auf eine Veränderung der verhaltensbiologischen Stressbewältigung hindeutet. Somit zeigen die Ergebnisse dieses Projektes, dass das RLX3/RXFP3-Rezeptor-System im PVN und LS entscheidend bei der Regulation der neuroendokrinen und verhaltensbiologischen Stressreaktion beteiligt ist. Insgesamt tragen diese Ergebnisse zu einem besseren Verständnis bei, wie durch RLX3 bestimmte Stressreaktionen moduliert werden. Diese Informationen sind von entscheidender Wichtigkeit für die kürzlich vorgeschlagene Rolle von RLX3 als therapeutischer Ansatzpunkt bei der Behandlung Stress-assoziierter neuropsychiatrischer Erkrankungen wie Depression und Angsterkrankungen.