Sonden und mögliche Wirkstoffe für lysosomale Krankheiten und Alzheimer´s

Der Welt-Alzheimer-Report 2011 nennt eine Zahl von 36 Millionen Menschen, die an Demenz leiden. Für 60 Prozent davon ist Alzheimers Krankheit die Ursache. Trotz der intensiven Demenz-Forschung, vor allem jener, die von sog. Taupathien (Krankheiten, die durch die Ablagerung unlöslicher, pathologischer Formen des Tau-Proteins, die "senilen Ablagerungen") ausgelöst werden, ist deren Zusammenhang mit dem "grossen lysomalen System" des Abfallabbau- und Recycling-Systems und dem Teilausfall dieses Systems, wie er auch durch lysosomale Speicherkrankheiten ausgelöst wird, noch immer völlig im Dunkel. Einige lysosomale Stoffwechselkrankheiten, beispielsweise Gauchers und Fabrys Krankheit sind mittlerweile mit Glycosidasenhemmern beeinflußbar, wie sie in der sogenannten Substratreduktionstherapie verwendet werden. In jüngerer Zeit ist es zusätzlich zu einem Paradigmenwechsel gekommen indem man Inhibitoren in geringer Konzentration dazu verwendet hat, falsch gefaltete Enzymmutanten ins Lysosom zu geleiten und ihnen bei ihrem Faltungsprozeß zu helfen damit sie ihre Funktion aufnehmen können (Chaperontherapie). Tauopathien und lysosomale Speicherkrankheiten haben neben einigen anderen Faktoren gemeinsam, daß in beiden der Umsatz und das Recycling der lebenswichtigen Glycosphingolipide schwer gestört sind. Auf Basis der kürzlich gemachten Beobachtung, daß die Konzentrationen verschiedener lysosomaler Enzyme wie zum Beispiel ß-Galactosidase und ß-N-Acetylhexosaminidase bei Alzheimerpatienten deutlich hochreguliert sind und, daß ß-Glucosidase (deren Mangel Gauchers Krankheit auslöst) in den erwähnten "senilen Ablagerungen" gefunden wurde, erscheint es keineswegs unwahrscheinlich, daß bestimmte Inhibitoren dieser lysosomalen Enzyme, die den Glycosphingolipid-Umsatz regulieren, positiv mit Rückkoppelungszyklen wechselwirken können, die bei der Entstehung lysosomaler Speicherkrankheiten wie auch bei Alzheimer und Parkinson offenbar eine wichtige Rolle spielen. Es läßt sich vermuten, daß die Inhibierung bzw. Aktivierung einzelner Enzyme und Enzymkaskaden die Abbau- und Recyclingvorgänge beeinflussen, die wichtig für Peptid- und Glycolipid-Gleichgewicht sind und folglich die Balance des Glycosphingolipid-Stoffwechsels wieder angleichen könnten. Im Verlauf dieses Projekts wird eine Serie neuartiger Modulatoren (Inhibitoren und Aktivatoren) von Glycosphingolipid-prozessierenden Enzymen hergestellt und auf ihre Eignung untersucht. Somit wird das Projekt neuartige, gut charakterisierte Inhibitoren und Chaperone bereitstellen um sie auf ihre Effekte in experimentellen Tauopathien zu untersuchen. Im Verlauf sollten verschiedene chemische Verbindungen und definierte biochemische Schritte ihres Wechselwirkens mit hoch- bzw. herunterregulierten Hydrolasen des lysosomalen Systems entdeckt werden können, die vertiefte Einsicht in die frühen Stufen der Alzheimerentwicklung gewähren und mögliche biologische Ziele für die Bekämpfung dieser Krankheit identifizieren.

Im Zusammenhang mit lysosomalen Speicherkrankheiten GM1-Gangliosidose (nervenschädigend) und Morquio B Krankheit (knochenschädigend), die beide Manifestationen eines Gendefekts sind, der ein bestimmtes lysosomales Enzym, sogenannte saure ?-Galactosidase desaktiviert, hatte das Projekt das Ziel, neuartige chemische Verbindungen herzustellen, die als sogenannte pharmakologische Chaperone durch Reaktivierung dieses mutierten Enzyms Krankheitssymptome eventuell reduzieren können. Als Ausgangspunkt diente 4-epi-Isofagomin, ein potenter ?-Galactosidasenhemmer, dessen formale chemische Veränderung zu den gewünschten Stoffen mit verbesserten biologischen Eigenschaften führen sollte.Nach einer Serie synthetischer Herausforderungen bedingt durch die spezielle strukturelle Anordnung der funktionellen Gruppen in den Wunschmolekülen konnte eine Reihe der erhofften Endprodukte erfolgreich synthetisiert und als Enzymhemmer bzw. als Aktivatoren an lebenden Patientenzellen untersucht werden.Zwei dieser Produkte entpuppten sich als sehr starke Hemmer und als die beiden derzeit besten bekannten Aktivatoren des Enzyms.In einem zweiten parallel laufenden Projektteil wurde versucht, nahe Verwandte des 4-epi- Isofagomins zugänglich zu machen, deren Synthesen kürzer und robuster sind. In den so hergestellten neuen Aminozyklopentanderivaten zeigten sich hervorragende Eigenschaften als pharmakologische Chaperone womit es uns gelungen ist, eine neue, vierte Familie derartiger biologisch aktiver Wirkstoffe zu identifizieren.Insgesamt haben wir erfolgreich überaus aktive neuartige Verwandte des 4-epi-Isofagomins hergestellt und weiters eine neue Verbindungsklasse basierend auf Aminozyklopentanen als pharmakologische Chaperone eingeführt.Die Zielprodukte wurden auch in einer neuen europäischen Substanzsammlung und Datenbank archiviert und werden zur Zeit weiters für komplexere Untersuchungen über den Zusammenhang zwischen GM1-Gangliosid-Stoffwechsel und Alzheimer-Erkrankung zur Verfügung gestellt.