Reaktionsmechanismen des Wirts auf Koinfektion der Lunge mit Influenza und Bakterien

Pneumonie ist weltweit ein bedeutsames Gesundheitsrisiko und die Hauptursache für die Sterblichkeit von Kindern unter fünf Jahren. Influenzaviren sind häufigst Verursacher von Pneumonien, wobei die Infektion mit Influenzaviren sehr oft zu einer Sekundärinfektion mit bakteriellen Erregern einer Pneumonie führt. Bedingt durch das häufige Auftreten von Koinfektionen mit Influenza und Bakterien verdient die Aufklärung der beteiligten Immunmechanismen besondere Aufmerksamkeit. Das Überleben einer Infektion hängt einerseits von der Resistenz gegen den Erreger ab, anderseits aber auch von der Toleranz gegenüber den durch entweder den Erreger selbst oder durch die Immunreaktion verursachten Organschädigungen. Die gleichzeitige Infektion mit zwei unterschiedlichen Erregern kann sowohl die Resistenz als auch die Toleranz beeinflussen. Das Bakterium Legionella pneumophila erweist sich zunehmend als Komplikation der Influenzainfektion. In Vorarbeiten haben wir daher ein Mausmodell entwickelt, in dem sich die Koinfektion der Lunge mit Influenzaviren und L. pneumophila untersuchen lässt. Von besonderem Interesse ist dabei, dass die Koinfektion weder die Anzahl bakterieller noch viraler Erreger im Vergleich zur Einzelinfektion erhöht. Im Gegensatz hierzu führt die Koinfektion mit anderen Bakterien zu einer Zunahme der Pathogenlast, die nachfolgend eine stärkere Immunreaktion bedingt. Im Falle der L. pneumophila Koinfektion bleibt die Wirtsresistenz gegenüber Influenza und L. pneumophila unverändert, die Toleranz des Wirtsorganismus nimmt im Vergeich mit den Einzelinfektionen jedoch ab. Im vorliegenden Antrag soll untersucht werden, ob die Ursache für die Abnahme der Infektionstoleranz in einer destruktiveren Immunantwort liegt, oder aber in einer reduzierten Fähigkeit des Wirtsorganismus, Gewebsschädigung zu reparieren. Zur Beantwortung dieser Frage wird die Immunreaktion der Koinfektion im Vergleich zu den Einzelinfektionen untersucht. Komplementär hierzu wird auch die Fähigkeit zur Wiederherstellung geschädigter Gewebe analysiert. Mit diesem Tiermodell können wir zur Klärung eines bedeutenden klinischen Problems beitragen. Darüberhinaus können wichtige Erkenntnisse über den Einfluss einer Koinfektion auf die Mechanismen der Wirtstoleranz gegenüber Infektionen gewonnen werden.

Saisonale Grippe als Folge einer Infektion mit Influenzavirus betrifft jährlich 5-15% der Weltbevölkerung. Todesfälle als Folge einer Infektion mit Influenzavirus werden für die EU auf jährlich ca. 40.000 geschätzt. Viele-wenn nicht die meisten- dieser Todesfälle werden nicht alleine durch Influenzavirus verursacht, sondern sind Folge einer gleichzeitigen bakteriellen Pneumonie. Diese Ansicht wird durch post-mortem Analysen von Opfern der spanischen Grippe der Jahre 1918/1919 gestärkt. Medizinische Behandlung von Patienten mit schwerer Grippeinfektion muss daher bakterielle Superinfektion als kritischen Faktor mit berücksichtigen.Ziel des Projekts P 25235-B13 war es das Zusammenspiel von Influenzavirus mit Legionella pneumophila zu untersuchen. Legionella ist eine der möglichen Ursachen bakterieller Pneumonie. Nachdem die Lunge nicht als steriles Organ betrachtet wird, sondern als Habitat kommensaler Mikroorganismen oder opportunistischer Pathogene gilt, ist ein langfristiges Ziel des Projekts, das Mikrobiom der Lunge zu definieren, und die Veränderungen nach Infektion der Lunge zu charakterisieren. Innerhalb der durch den FWF geförderten Periode konnten wir das Gleichgewicht zwischen antibakteriellen Immunmechanismen und der Toleranz des Wirtsorganismus gegen Folgen der Immunreaktion als fundamentalen Parameter der Koinfektion darstellen. Infektion mit Influenzavirus hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die Vermehrung von Legionellen in der koinfizierten Lunge. Umgekehrt erhöhten auch die Legionellen die Vermehrungsrate der Influenzaviren nicht. Dennoch war die Mortalität der koinfizierten Mäuse gegenüber Infektion mit einem Pathogen alleine stark erhöht. Wir stellten fest, dass die Bedingungen der Koinfektion mit einer starken Verminderung der Fähigkeit des Wirtsorganismus die mit der Infektion einhergehenden Folgen der Entzündungsreaktion zu ertragen einherging. Speziell Zellen und Gene, die für Prozesse der Gewebsreparatur benötigt werden waren stark vermindert und/oder supprimiert. Damit in Einklang konnte die Verabreichung einer die Gewebsreparatur fördernden Substanz die schädlichen Folgen der Koinfektion teilweise revertieren. Unsere Daten stellen somit die Toleranz des Wirtsorganismus gegenüber den Folgen der antiinfektiösen Immunabwehr als wichtige Komponente der lethalen Infektion dar. Sie zeigen weiterhin, dass die tödliche Wirkung einer Koinfektion nicht auf der Unfähigkeit der Abwehr, sondern auf den erhöhten Anforderungen an die Toleranz des Wirts beruhen kann.