Immunologische Rolle von Langerhans Zellen in vivo

Dendritische Zellen (DC) der Haut gewährleisten als antigenpräsentierende Zellen (APC) einerseits die Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz gegenüber Selbstantigenen und andererseits die Induktion von protektiver Immunität gegenüber Fremdantigenen. Bis vor kurzem galten epidermale Langerhans Zellen (LC) als die prototypischen APC der Haut. Diese allgemein akzeptierte Meinung wurde jedoch durch Untersuchungen an LC-defizienten Mäusen grundlegend in Frage gestellt. LC erwiesen sich für die Induktion von Hautimmunität nicht nur als entbehrlich, sondern erlangten als DC Population mit immunsupprimierenden Eigenschaften zunehmende Aufmerksamkeit. Der Nachteil dieser Systeme ist jedoch, dass sie, über beobachtbare Funktionsausfälle in Abwesenheit von LC, nur indirekte Schlüsse auf die eigentliche Rolle dieser Zellen zulassen. Unser Ziel ist es daher, die APC Funktionen von LC unter möglichst physiologischen Bedingungen zu charakterisieren, d.h. in Mäusen, in denen alle APC Subtypen vorhanden sind. Zu diesem Zweck werden wir transgene Mäuse herstellen, welche verschiedene Modellantigene ausschließlich in LC exprimieren. Die Synthese der Proteine kann in den transgenen Mäusen mittels Gabe von Tamoxifen (TAM) zu jedem beliebigen Zeitpunkt (perinatal oder im adulten Tier) eingeschaltet werden. Dabei kann, je nachdem of TAM systemisch oder lokal verabreicht wird, das jeweilige Antigen in allen LC oder nur in ausgewählten Stellen der Haut induziert werden. Die Verabreichung von TAM mit oder ohne Beigabe von immunaktivierenden Agenzien, wie z.B. bakteriellen Toxinen oder Hautreizstoffen, ermöglicht die Untersuchung von Immunreaktionen im Ruhezustand oder unter infektionsähnlichen bzw. entzündlichen Bedingungen.

In Abhängigkeit ihres Aktivierungsstatus sind epidermale Langerhans Zellen (LCs) in der Lage immunologische Prozesse, wie Immunaktivierung oder immunologische Toleranz zu kontrollieren. Diese Erkenntnisse konnten wir mit Hilfe neuer transgener Mäuse gewinnen. In diesen Mäusen war es erstmals möglich beliebige Modellantigene wie z.B. Ovalbumin (OVA) zeitkontrolliert und ausschließlich in LCs genetisch einzuschalten. Wenn in diesen Tieren OVA als körperfremdes, aber harmloses Neoantigen von LCs präsentiert wird, bauen diese Tiere eine gezielte und robuste immunologische Toleranz gegenüber dem Fremdprotein auf. Selbst eine anschließende OVA Immunisierung über die Haut mittels Gene Gun Methode war nicht in der Lage diese Toleranz zu brechen. Das bedeutet, dass LCs wenn sie ein Fremdprotein in Abwesenheit von Gefahrensignalen exprimieren und präsentieren, eine immunregulatorische/immunsuppressive Funktion haben. Im Gegensatz dazu verlieren LCs diese immunsuppressive Funktion, wenn körperfremde Proteine wie OVA, gemeinsam mit einem Gefahrensignal präsentiert werden. Dann nämlich wird, wie bei einer intrazellulären Infektion, das Neoantigen von zytotoxischen T Zellen als gefährlich erkannt und eine Immunreaktion eingeleitet, welche zur Elimination des potentiellen Krankheitserreger führt. Diese dichotome Rolle von LCs macht physiologisch vollkommen Sinn, da dadurch garantiert wird, dass nur Immunreaktionen gegen gesundheitsbedrohende, aber nicht gegen neue, harmlose Umwelt- oder körpereigene Antigene stattfinden. Wir konnten zusätzlich zeigen, dass die Toleranzinduktion gegen OVA mit einer LC-vermittelten Differenzierung und Aktivierung von regulatorische T Zellen in der Haut und in den Haut-drainierenden Lymphknoten verbunden war. Die Depletion von regulatorischen T Zellen führte folglich wieder zu einer Aktivierung der zytotoxischen Immunantwort in den transgenen Tieren. Wegen ihrer ungemein großen Vielfalt an verschiedenen dendritischen Zell (DC) Populationen, war es bisher sehr schwierig die spezifischen Immunfunktionen von LCs zu untersuchen. Gerade die Beteiligung von LCs an Immunregulationsprozesse ist von besonderem Interesse. LCs sitzen an sehr prominenter Stelle, nämlich in der obersten Hautschicht. Diese hat ständig Kontakt zur Außenwelt und demnach mit einer enormen Anzahl an Umweltpathogenen aber auch ungefährlichen mikrobiellen Hautbewohnern. Die Haut stellt zusätzlich ein sehr attraktives Organ zur Verabreichung von Medikamenten und Impfstoffen dar. Deshalb ist ein umfangreiches Wissen über Immunregulationsprozesse in der Haut und die Beteiligung, speziell von LCs, von enormer Bedeutung.