Gestörte Furchthemmung: Mechanismen und neue Therapienansätze

Defiziente Furcht-inhibierende Mechanismen sind wichtige Komponenten bei der Entstehung und Aufrechterhaltung pathologischer Angst. In Übereinstimmung mit Forschungen an Angstpatienten konnte von uns eine spezifische abnorme Aktivierung kortiko-limbischer Netzwerke in einem in einem kürzlich entdeckten, natürlich vorkommenden genetischen Mausmodell gestörter Furchtextinktion nachgewiesen werden. Dieses klinisch relevante Mausmodell (129S1) soll nun in diesem Projekt mit Hilfe verhaltenstechnischer, neuroanatomischer und physiologischer Methoden näher charakterisiert werden, mit dem Ziel die Mechanismen näher zu ergründen, die der gestörten Furchtextinktion, sowie ihrer therapeutischen Beseitigung zugrunde liegen. Derzeit gibt aufgrund unzureichender Kenntnis dieser Mechanismen kein einziges Medikament am Markt, das eine gestörte Extinktion gezielt fördert. In Vorarbeiten ist es uns bereits gelungen, therapeutische Interventionen zu identifizieren, die die schwer gestörte Furchtextinktion der 129 S1 Mäuse völlig normalisierten und zu zeigen, dass eine erfolgreiche Induktion des Extinktionslernens in 129S1 Mäusen mit einer Normalisierung der entdeckten aberranten kortiko- limbischen Hirnaktivierung einhergeht. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen sollen nun jene neuronale Populationen und Mechanismen im Gehirn identifiziert werden, die notwendig sind, um eine langandauernde therapeutische Furchtinhibition zu fördern. Informationen bezüglich der Verküpfungen und der Neurochemie der betroffenen Neuronen sollen durch neuroanatomische, neurochemische und elektrophysiologische Techniken gewonnen werden, wobei hier bereits bisher bewährte nationale und internationale Kooperationspartner eingebunden werden. Der funktionelle Nachweis einer kausalen Rolle der identifizierten dysfunktionellen neuronalen Populationen für gestörte Extinktionsregulation wird durch selektive experimentelle Modulation der Aktivität in jenen Kandidatenregionen angestrebt, die eine Normalisierung aberranter Aktivität nach erfolgreicher Induktion von Extinktionslernen zeigen. Zusammenfassend werden in diesem Projekt neue Einblicke in Mechanismen der Hemmung persistierender Furcht in einem natürlich vorkommenden genetischen Tiermodell gestörter Furchtextinktion gewonnen. Da die grundlegenden Mechanismen erlernter Furcht im Gehirn von Säugetieren evolutionär gut konserviert und damit sehr ähnlich sind, ist zu erwarten dass die gewonnenen Erkenntnisse eine wichtige Basis für die Entwicklung neuer innovativer therapeutischer Strategien für Angsterkrankungen darstellen.

Die Expositions-basierte Verhaltenstherapie (Konfrontationstherapie), ist eine wichtige psychotherapeutische Maßnahme zur Behandlung von Angst-, Trauma- und belastungsbezogenen Störungen. Trotz guter Erfolge werden jedoch selbst bei abgeschlossener Therapie Phänomene wie Spontanerholung der Furchtreaktion beobachtet, was die Langzeitwirkung einschränkt. Furchtextinktion ist der zentrale Mechanismus der Expositionstherapie und führt zur Bildung einer neuen inhibitorischen Assoziation, nämlich dass der Furchtauslösende konditionierte Stimulus nicht länger eine aversive Konsequenz voraussagt. Das neu gelernte wird konsolidiert und diese Gedächtnisspur existiert nun neben dem ursprünglichen Furchtgedächtnis und inhibiert die Ausprägung der Furchtsymptomatik bei Abruf. Bei Patienten mit einer Angst- oder Trauma- assoziierten Störung sind diese inhibitorischen Prozesse mangelhaft ausgeprägt und beeinträchtigen den Erfolg der Expositionstherapie. Um diesen zu verbessern, setzt man Hoffnung in pharmakologische Zusätze, die das fragile Extinktionsgedächtnis stärken und dadurch Langzeiterfolge verbessern sollen (Übersicht in Singewald et al., 2015). Die allgemeine Zielsetzung der vorgelegten Studie war es daher, Mechanismen aufzuklären, die einer erfolgreicher Langzeit-Furchtextinktion in einem genetischen Tiermodell der defizitären Furchtextinktion, dem 129S1 (S1) Mausstamm, zugrunde liegen, und, basierend darauf, neue extinktionsfördernde Strategien zu testen und zu entwickeln. Zunächst untersuchten wir zur weiteren Charakterisierung des Modells Details des Schlafrhythmus, der bei Patienten gestört ist. Wir beobachteten in S1 Mäusen eine beeinträchtigte Schlafarchitektur und insbesondere veränderten REM-Schlaf vor und nach einem aversiven Ereignis, was auch in Angstpatienten beobachtet wurde. Diese Ergebnisse bestätigen und erweitern die Wertigkeit des S1 Modells in der translationalen Forschung zur Entwicklung extinktionsfördernder Arzneistoffe. Durch Verwendung verschiedener neurochemischer Methoden fanden wir Hinweise auf eine verminderte dopaminerge Neurotransmission während und nach des Extinktionstrainings im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) von S1 Mäusen. Da die Aktivierung des mPFC-Amygdala (BLA/zentrale Amygdala) Schaltkreises Furchtextinktion fördert, vermuten wir, dass die dopaminerge Dysfunktion im mPFC zur defizitären Furchtextinktion von S1 Mäusen beträgt. Dementsprechend konnten wir zeigen, dass das nicht-sedierend und dennoch anxiolytisch wirkende Neuropeptid S (NPS), das u.a. die Dopaminfreisetzung in extinktionsrelevanten Hirngebieten fördert, die defizitäre Furchtextinktion von S1 Mäusen normalisiert. Da der extinktionsfördernde Effekt einer einmaligen Applikation von NPS nicht langanhaltend war, entwickelten wir eine dualpharmakotherapeutische Strategie bestehend aus der anxiolytischen Substanz NPS und einem Neuroenhancer wie z.B. D-Cycloserin oder einem Histondeacetylaseinhibitor. Wir konnten damit (erstmals auch mit einer anxiolytischen Substanz) zeigen, dass zeitliche, räumlich oder Stress-bedingte Furchtrezidiven auch bei gestörter Furchtextinktion verhindert werden konnten. Obwohl die translationale Bedeutung dieses Konzeptes in der Zukunft noch bestätigt werden muss, könnten diese Ergebnisse weitgehende Auswirkungen auf die klinische Praxis für Patienten mit einer Angst-, Trauma- und belastungsbezogenen Störungen haben, als damit neben der Optimierung des Langzeiterfolgs der Expositions-basierten Verhaltenstherapie auch die Toleranz dieses oft belastenden Verfahrens wesentlich verbessert werden könnte.