Verhaltensstörungen nach viszeraler Immunaktivierung

Depression ist eine der häufigsten und schwersten affektiven Störungen, welche die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit der betroffenen Patienten massiv einschränkt und damit von enormer sozio-ökonomischer Bedeutung ist. Die Weltgesundheitsorganisation berichtet, dass Depression in der Altersklasse von 15 44 Jahren schon jetzt bei beiden Geschlechtern die zweithäufigste Ursache für "disability adjusted life years" darstellt und die Zahl der von Depression betroffenen Patienten weiter steigt. Unglücklicherweise sprechen bis zu 40 % der Patienten mit Depression nur unzureichend auf die verfügbaren Antidepressiva an, was mit der Tatsache zusammenhängt, dass die Ätiologie affektiver Störungen nur unvollständig bekannt ist. Abgesehen von genetischen und psychosozialen Risikofaktoren rückt immer mehr auch eine chronische Stimulierung des Immunsystems als eine Ursache für die Entstehung affektiver Störungen in den Blickpunkt. Die Zytokin-Hypothese der Depression postuliert, dass systemische Immunprozesse über erhöhte Blutspiegel proinflammatorischer Zytokine einen Einfluss auf Gehirnfunktionen ausüben, die Ängstlichkeit, Affekt, Stressresistenz und kognitive Prozesse regulieren. Aktivierung des viszeralen Immunsystems und viszerale Entzündung können mit einer Reihe von psychiatrischen Abnormalitäten assoziiert werden. Klinische Beobachtungen sprechen dafür, dass Translokation von Zellwandkomponenten des intestinalen Mikrobioms über eine pathologisch durchlässige Darmschleimhaut zu affektiven Störungen führen kann. Präklinische Befunde belegen, dass gastrointestinale Infektionen, gastrointestinale Entzündungen und intraperitoneale Verabreichung bakteriellen Endotoxins emotional-affektive Verhaltensänderungen auslöst. Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel des vorgelegten Projekts, in einem experimentellen Ansatz depressive Verhaltensänderungen nach viszeraler Immunstimulierung in umfassender und innovativer Weise zu analysieren und neue Angriffspunkte für wirksame pharmakologische Interventionen zu identifizieren. Die wichtigsten Hypothesen, die es zu untersuchen gilt, sind, dass Zellwandkomponenten des intestinalen Mikrobioms (Lipopolysaccharid, Pepidoglycan) und intestinale Hormone unter dem Einfluss des Mikrobioms (Glucagon-Like Peptide, Peptid YY) depressive Verhaltensänderungen hervorrufen, viszerale Immunaktivierung das affektive Verhalten kurz- und langfristig beeinflusst; spezifische Signaltransduktionsmechanismen im Gehirn (Receptor-Activator of Nuclear Factor B Ligand, Cyclooxygenase-2 und Brain-Derived Neurotrophic Factor) von Relevanz für die affektiven Störungen im Gefolge einer peripheren Immunaktivierung sind, und depressive Verhaltensänderungen nach viszeraler Immunstimulierung mit einer Störung der Hypothalamus- Hypophysen-Nebennieren-Achse, einer Störung des Glukokortikoid-Feedback an das Gehirn und einer Störung der Neurogenese im limbischen System assoziiert sind.

Aktivierung des peripheren Immunsystems durch bakterielle oder virale Infekte oder Komponenten des Darmmikrobioms kann zu neuropsychiatrischen Erkrankungen beitragen. Metaboliten mikrobiellen Ursprungs werden durch Pattern Recognition Receptors (PRRs) des angeborenen Immunsystems erkannt. Wie dies zu Störungen der Gehirnfunktion und des Verhaltens führt, war nur lückenhaft bekannt. Das Projekt konnte eine Reihe von Faktoren erforschen, die erklären, wie Immunaktivierung das Gehirn beeinflusst. Die Ergebnisse zeigten zunächst, dass Aktivierung von verschiedenen PRR-Untergruppen, sogenannten Toll-like Receptors (TLRs), durch verschiedene mikrobielle Komponenten bei Mäusen zu unterschiedlich ausgeprägten Verhaltensänderungen (Krankheitsverhalten, Lethargie, Anorexie) führt. Bakterielle Peptidoglykane verstärken die Immun-, Entzündungs- und Verhaltenseffekte des bakteriellen Endotoxins Lipopolysaccharid (LPS). Intranasale Verabreichung des neuroprotektiven Neuropeptid-Y (NPY) verhindert hingegen die LPS- bedingten Verhaltensänderungen, indem es die Umwandlung von Immunprozessen in Verhaltensstörungen hemmt. Andere Immunstimulantien wie Lipoteichonsäure oder Polyinosinic:Polycytidylic Acidlösenebenfallsunterschiedlich ausgeprägte Entzündungsreaktionen und Verhaltensänderungen aus. Dem Darmmikrobiom wird zunehmend eine Rolle bei der Steuerung der Gehirnfunktion zugeschrieben, da eine Reihe neuropsychiatrischer Erkrankungen mit einer Störung des Darmmikrobioms einhergeht. Um zu verstehen, wie Darmmikrobiom und Gehirn interagieren, wurde gezeigt, dass eine antibiotikainduzierte Depletion des Darmmikrobioms in der Maus zu einer Abnahme von bakteriellen Metaboliten im Darm, zu einem veränderten Profil von Metaboliten im Blut und zu einer Einschränkung des Arbeitsgedächtnisses führte. Dieses kognitive Defizit war mit einer Veränderung kognitionsrelevanter Signalmoleküle (Brain- Derived Neurotrophic Factor, NPY-System) in bestimmten Gehirnregionen assoziiert. Diese Experimente belegen, dass bakterielle und wirtseigene Metaboliten für den Einfluss eines gestörten Darmmikrobioms auf die Gehirnfunktion und das Verhalten relevant sind. Die Qualität der Ernährung bestimmt nicht nur die Zusammensetzung des Darmmikrobioms, sondern hat auch Einfluss auf die mentale Gesundheit. So konnte gezeigt werden, dass die Mikrobiomveränderung, die eine Hochfettdiät (HFD) in der Maus bewirkt, neurochemisch und verhaltensmäßig depressives Verhalten hervorruft. Hierbei spielt das Darmmikrobiom eine essentielle Rolle, da eine antibiotikainduzierte Depletion des Darmmikrobioms nicht nur die HFD-induzierte Gewichtszunahme und Fettleibigkeit, sondern auch das Depressionsverhalten verhindert. Die jüngsten Experimente weisen darauf hin, dass eine mikrobiomabhängige Freisetzung des Hormons Leptin aus Fettgewebe für das HFD-induzierte Depressionsverhalten verantwortlich ist.