Genetische Analyse des IL-6 Signalweges in der Prostatakarzinogenese

Das Prostata Karzinom (PK) ist die weltweit zweithäufigste Todesursache beim Mann und circa 70.000 Männer sterben jedes Jahr am PK allein in Europa. Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6), aktiviert den im PK stark deregulierten Jak/Stat Signalweg (Jak - Janus kinase, Stat Signal Transduzierer and Aktivator von Transkription). Wir verfolgen die Hypothese, dass IL-6 und sein Zielprotein Stat3 sowohl als Tumor-suppressoren als auch Oncogen in der Entwicklung von PKs wirken können. Wir vermuten, der IL-6/Stat3 Signalweg im PK könnte eine essentielle Rolle in der Interaktion zwischen dem Tumor, der mit dem Tumor assozierten Entzündung sowie dem Tumorstroma spielen. Cre-Rekombinase vermittelter Verlust von PTEN in Prostata Epithelzellen der Maus imitiert die histopathologischen and molekularen Charakteristiken des humanen PKs und stellt somit ein wichtiges Tiermodell für diese Tumorart dar. Zusätzlich zu PTEN deletieren wir IL-6 or Stat3 in diesem Modell. Im Gegensatz zu vielen publizierten Daten, zeigen unsere preliminären Ergebnisse, dass der Verlust von IL-6 oder Stat3 zu einer beschleunigten Entwicklung des PKs führt. Wir werden weitere patho-morphologische und molekulare Analysen der oben beschriebenen transgenen Mausmodelle durchführen, um die biologischen Funktionen wie Initiation, Invasion und Metastasierung im PK nach Verlust von IL-6 oder Stat3 zu untersuchen. Wir planen eine detaillierte Analyse des IL-6 Signalweges, inklusive der Rolle des IL-6 klassischen Signalweges (KS) versus des IL-6 Transsignallings (TS) im PK. Wir wollen den Effekt der Ablation des Androgen Rezeptor (AR)/ Androgen Signalwegs (durch chirurgische Kastration der transgenen Mäuse) sowie der zusätzlichen Inhibition des PI3K Signalwegs auf die Expression der IL-6/Stat3 Zielgene untersuchen. Schlussendlich planen wir den Vergleich von humanen PK Patienten Proben mit Gewebeproben der Maus mittels Tissue Mikro Arrays (TMAs) Technologie, um die Relevanz unserer Ergebnisse für die humane Situation zu überprüfen. Unsere Hypothese könnte eine neue Funktion des Jak/Stat Signalwegs für die Entstehung des PKs sowie der Progression des PKs zur Therapie Resistenz definieren.

Prostatakrebs (PCa) ist einer der häufigsten Tumore bei Männern. Ein hyperaktiver IL-6/Stat3- Signalweg ist eine wichtige Antriebskraft im PCa. Die Ausrichtung auf die Blockade der IL- 6/Stat3-Achse bei PCa-Patienten brachte keinen therapeutischen Nutzen. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass die genetische Inaktivierung von IL-6 oder Stat3 die zelluläre Seneszenz überwindet und die Krebsprogression und Metastasierung in Pten- defizienten PCa- Mausmodellen fördert. Wir konnten außerdem einen neuen Mechanismus zeigen, mit dem der IL-6/Stat3-Signalweg die zelluläre Seneszenz mit der Verbreitung in PCa verbindet. Wir konnten zeigen, dass p19ARF ein neues und direktes Ziel von Stat3 ist. Stat3-Verlust im PCa reguliert den zyklinabhängigen Kinase-Inhibitor p19ARF, was zu einem Anstieg von MDM2 führt und die p53- und PML-Expression verringert, sowie die Seneszenz unterdrückt. Bei humanem PCa korreliert der Verlust von Stat3 und/oder p14ARF mit einem erhöhten Risiko des erneuten Auftretens von Prostatakarzinomen. Daher können Stat3/p14ARF als neuartige Marker zur Einteilung von Patienten mit niedrigem PCa-Risiko gesehen werden. Dies könnte diagnostisch genutzt werden und zu neuen Therapien führen. Da der Verlust von PTEN und Stat3 zu einem metastasierten Phänotyp führt, untersuchten wir außerdem Gewebe von metastasierten PCa- Patienten, bei denen nach Antiandrogenbehandlung und Chemotherapie der Tumor wiederkehrte und deren Tumore jetzt genomische Veränderungen, varianten Histologie sowie Zellstoffwechsel zeigen können. Wir identifizierten sich gegenseitig ausschließende STAT3- und PTEN-Deletionen in Proben aus dem Blutplasma von PCa-Patienten sowie aus der TCGA- Datenbank (Pencik et al., unveröffentlicht). Zusätzlich zur metastatischen Progression, die im Pten/Stat3- defizienten PCa-Mausmodell beobachtet wurde, konnten wir eine aktivierte mTORC1- abhängige metabolische Reprogrammierung nachweisen, die auch mitochondriale Dysfunktionen verursachte. Im Gegensatz dazu führte konstitutiv aktiviertes Stat3 zu einer substantiellen Verlängerung der Lebensdauer, indem es die Tumorbildung und mTOR- Aktivität hemmt sowie die mitochondriale Atmung stabilisiert, um den normalen Zellstoffwechsel wiederherzustellen. Wir gehen daher davon aus, dass der IL-6/STAT3- Signalweg von dem mTOR-Signalweg abhängig ist (Kenner L., unveröffentlichte Beobachtung).