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Genetische Analyse des IL-6 Signalweges in der Prostatakarzinogenese

Genetic Dissection of IL-6 signalin in prostate cancerogenesis

Lukas Kenner (ORCID: 0000-0003-2184-1338)
  • Grant-DOI 10.55776/P26011
  • Förderprogramm Einzelprojekte
  • Status beendet
  • Projektbeginn 01.11.2013
  • Projektende 30.06.2018
  • Bewilligungssumme 343.775 €

Wissenschaftsdisziplinen

Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (100%)

Keywords

    IL-6, Stat3, Prostate cancer, Conditional Mouse Model, Human Patient Samples

Abstract Endbericht

Das Prostata Karzinom (PK) ist die weltweit zweithäufigste Todesursache beim Mann und circa 70.000 Männer sterben jedes Jahr am PK allein in Europa. Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6), aktiviert den im PK stark deregulierten Jak/Stat Signalweg (Jak - Janus kinase, Stat Signal Transduzierer and Aktivator von Transkription). Wir verfolgen die Hypothese, dass IL-6 und sein Zielprotein Stat3 sowohl als Tumor-suppressoren als auch Oncogen in der Entwicklung von PKs wirken können. Wir vermuten, der IL-6/Stat3 Signalweg im PK könnte eine essentielle Rolle in der Interaktion zwischen dem Tumor, der mit dem Tumor assozierten Entzündung sowie dem Tumorstroma spielen. Cre-Rekombinase vermittelter Verlust von PTEN in Prostata Epithelzellen der Maus imitiert die histopathologischen and molekularen Charakteristiken des humanen PKs und stellt somit ein wichtiges Tiermodell für diese Tumorart dar. Zusätzlich zu PTEN deletieren wir IL-6 or Stat3 in diesem Modell. Im Gegensatz zu vielen publizierten Daten, zeigen unsere preliminären Ergebnisse, dass der Verlust von IL-6 oder Stat3 zu einer beschleunigten Entwicklung des PKs führt. Wir werden weitere patho-morphologische und molekulare Analysen der oben beschriebenen transgenen Mausmodelle durchführen, um die biologischen Funktionen wie Initiation, Invasion und Metastasierung im PK nach Verlust von IL-6 oder Stat3 zu untersuchen. Wir planen eine detaillierte Analyse des IL-6 Signalweges, inklusive der Rolle des IL-6 klassischen Signalweges (KS) versus des IL-6 Transsignallings (TS) im PK. Wir wollen den Effekt der Ablation des Androgen Rezeptor (AR)/ Androgen Signalwegs (durch chirurgische Kastration der transgenen Mäuse) sowie der zusätzlichen Inhibition des PI3K Signalwegs auf die Expression der IL-6/Stat3 Zielgene untersuchen. Schlussendlich planen wir den Vergleich von humanen PK Patienten Proben mit Gewebeproben der Maus mittels Tissue Mikro Arrays (TMAs) Technologie, um die Relevanz unserer Ergebnisse für die humane Situation zu überprüfen. Unsere Hypothese könnte eine neue Funktion des Jak/Stat Signalwegs für die Entstehung des PKs sowie der Progression des PKs zur Therapie Resistenz definieren.

Prostatakrebs (PCa) ist einer der häufigsten Tumore bei Männern. Ein hyperaktiver IL-6/Stat3- Signalweg ist eine wichtige Antriebskraft im PCa. Die Ausrichtung auf die Blockade der IL- 6/Stat3-Achse bei PCa-Patienten brachte keinen therapeutischen Nutzen. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass die genetische Inaktivierung von IL-6 oder Stat3 die zelluläre Seneszenz überwindet und die Krebsprogression und Metastasierung in Pten- defizienten PCa- Mausmodellen fördert. Wir konnten außerdem einen neuen Mechanismus zeigen, mit dem der IL-6/Stat3-Signalweg die zelluläre Seneszenz mit der Verbreitung in PCa verbindet. Wir konnten zeigen, dass p19ARF ein neues und direktes Ziel von Stat3 ist. Stat3-Verlust im PCa reguliert den zyklinabhängigen Kinase-Inhibitor p19ARF, was zu einem Anstieg von MDM2 führt und die p53- und PML-Expression verringert, sowie die Seneszenz unterdrückt. Bei humanem PCa korreliert der Verlust von Stat3 und/oder p14ARF mit einem erhöhten Risiko des erneuten Auftretens von Prostatakarzinomen. Daher können Stat3/p14ARF als neuartige Marker zur Einteilung von Patienten mit niedrigem PCa-Risiko gesehen werden. Dies könnte diagnostisch genutzt werden und zu neuen Therapien führen. Da der Verlust von PTEN und Stat3 zu einem metastasierten Phänotyp führt, untersuchten wir außerdem Gewebe von metastasierten PCa- Patienten, bei denen nach Antiandrogenbehandlung und Chemotherapie der Tumor wiederkehrte und deren Tumore jetzt genomische Veränderungen, varianten Histologie sowie Zellstoffwechsel zeigen können. Wir identifizierten sich gegenseitig ausschließende STAT3- und PTEN-Deletionen in Proben aus dem Blutplasma von PCa-Patienten sowie aus der TCGA- Datenbank (Pencik et al., unveröffentlicht). Zusätzlich zur metastatischen Progression, die im Pten/Stat3- defizienten PCa-Mausmodell beobachtet wurde, konnten wir eine aktivierte mTORC1- abhängige metabolische Reprogrammierung nachweisen, die auch mitochondriale Dysfunktionen verursachte. Im Gegensatz dazu führte konstitutiv aktiviertes Stat3 zu einer substantiellen Verlängerung der Lebensdauer, indem es die Tumorbildung und mTOR- Aktivität hemmt sowie die mitochondriale Atmung stabilisiert, um den normalen Zellstoffwechsel wiederherzustellen. Wir gehen daher davon aus, dass der IL-6/STAT3- Signalweg von dem mTOR-Signalweg abhängig ist (Kenner L., unveröffentlichte Beobachtung).

Forschungsstätte(n)
  • Ludwig Boltzmann Gesellschaft - 100%
Internationale Projektbeteiligte
  • Stefan Rose-John, Christian Albrechts Universität Kiel - Deutschland
  • Valeria Poli, University of Turin - Italien
  • Richard Kennedy, Queen´s University Belfast - Vereinigtes Königreich

Research Output

  • 2170 Zitationen
  • 42 Publikationen
Publikationen
  • 2022
    Titel PDGFRß promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma
    DOI 10.1186/s12943-022-01640-7
    Typ Journal Article
    Autor Garces De Los Fayos Alonso I
    Journal Molecular Cancer
    Seiten 172
    Link Publikation
  • 2018
    Titel Dependency on the TYK2/STAT1/MCL1 axis in anaplastic large cell lymphoma
    DOI 10.1038/s41375-018-0239-1
    Typ Journal Article
    Autor Prutsch N
    Journal Leukemia
    Seiten 696-709
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Proteomic Analysis Identifies NDUFS1 and ATP5O as Novel Markers for Survival Outcome in Prostate Cancer
    DOI 10.3390/cancers13236036
    Typ Journal Article
    Autor Wiebringhaus R
    Journal Cancers
    Seiten 6036
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Super-enhancer-based identification of a BATF3/IL-2R-module reveals vulnerabilities in anaplastic large cell lymphoma
    DOI 10.1038/s41467-021-25379-9
    Typ Journal Article
    Autor Liang H
    Journal Nature Communications
    Seiten 5577
    Link Publikation
  • 2021
    Titel A hydride transfer complex reprograms NAD metabolism and bypasses senescence
    DOI 10.1016/j.molcel.2021.08.028
    Typ Journal Article
    Autor Igelmann S
    Journal Molecular Cell
  • 2020
    Titel STAT3-dependent analysis reveals PDK4 as independent predictor of recurrence in prostate cancer
    DOI 10.15252/msb.20199247
    Typ Journal Article
    Autor Oberhuber M
    Journal Molecular Systems Biology
    Link Publikation
  • 2018
    Titel The AP-1-BATF and -BATF3 module is essential for growth, survival and TH17/ILC3 skewing of anaplastic large cell lymphoma
    DOI 10.1038/s41375-018-0045-9
    Typ Journal Article
    Autor Schleussner N
    Journal Leukemia
    Seiten 1994-2007
    Link Publikation
  • 2018
    Titel Erratum to Clinoptilolite in Dextran Sulphate Sodium-Induced Murine Colitis: Efficacy and Safety of a Microparticulate Preparation
    DOI 10.1093/ibd/izy036
    Typ Journal Article
    Journal Inflammatory Bowel Diseases
    Seiten 2478-2478
    Link Publikation
  • 2017
    Titel YAP–IL-6ST autoregulatory loop activated on APC loss controls colonic tumorigenesis
    DOI 10.1073/pnas.1620290114
    Typ Journal Article
    Autor Taniguchi K
    Journal Proceedings of the National Academy of Sciences
    Seiten 1643-1648
    Link Publikation
  • 2017
    Titel RANK rewires energy homeostasis in lung cancer cells and drives primary lung cancer
    DOI 10.1101/gad.304162.117
    Typ Journal Article
    Autor Rao S
    Journal Genes & Development
    Seiten 2099-2112
    Link Publikation
  • 2020
    Titel The Implications of PDK1–4 on Tumor Energy Metabolism, Aggressiveness and Therapy Resistance
    DOI 10.3389/fonc.2020.583217
    Typ Journal Article
    Autor Atas E
    Journal Frontiers in Oncology
    Seiten 583217
    Link Publikation
  • 2020
    Titel RANK links thymic regulatory T cells to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy
    DOI 10.1038/s41586-020-03071-0
    Typ Journal Article
    Autor Paolino M
    Journal Nature
    Seiten 442-447
    Link Publikation
  • 2019
    Titel Evaluation of the cancer stem cell marker DCLK1 in patients with lymph node metastases of head and neck cancer
    DOI 10.1016/j.prp.2019.152698
    Typ Journal Article
    Autor Kadletz L
    Journal Pathology - Research and Practice
    Seiten 152698
  • 2019
    Titel The Oncogene AF1Q is Associated with WNT and STAT Signaling and Offers a Novel Independent Prognostic Marker in Patients with Resectable Esophageal Cancer
    DOI 10.3390/cells8111357
    Typ Journal Article
    Autor Gruber E
    Journal Cells
    Seiten 1357
    Link Publikation
  • 2016
    Titel Insights into the Pathogenesis of Anaplastic Large-Cell Lymphoma through Genome-wide DNA Methylation Profiling
    DOI 10.1016/j.celrep.2016.09.018
    Typ Journal Article
    Autor Hassler M
    Journal Cell Reports
    Seiten 596-608
    Link Publikation
  • 2014
    Titel Reliable Quantification of Protein Expression and Cellular Localization in Histological Sections
    DOI 10.1371/journal.pone.0100822
    Typ Journal Article
    Autor Schlederer M
    Journal PLoS ONE
    Link Publikation
  • 2016
    Titel RANKL/RANK control Brca1 mutation-driven mammary tumors
    DOI 10.1038/cr.2016.69
    Typ Journal Article
    Autor Sigl V
    Journal Cell Research
    Seiten 761-774
    Link Publikation
  • 2016
    Titel Breaking a paradigm: IL-6/STAT3 signaling suppresses metastatic prostate cancer upon ARF expression
    DOI 10.1080/23723556.2015.1090048
    Typ Journal Article
    Autor Culig Z
    Journal Molecular & Cellular Oncology
    Link Publikation
  • 2016
    Titel Cooperation of ETV6/RUNX1 and BCL2 enhances immunoglobulin production and accelerates glomerulonephritis in transgenic mice
    DOI 10.18632/oncotarget.7687
    Typ Journal Article
    Autor Bauer E
    Journal Oncotarget
    Seiten 12191-12205
    Link Publikation
  • 2015
    Titel STAT3 regulated ARF expression suppresses prostate cancer metastasis
    DOI 10.1038/ncomms8736
    Typ Journal Article
    Autor Pencik J
    Journal Nature Communications
    Seiten 7736
    Link Publikation
  • 2015
    Titel AF1q is a novel TCF7 co-factor which activates CD44 and promotes breast cancer metastasis
    DOI 10.18632/oncotarget.4136
    Typ Journal Article
    Autor Park J
    Journal Oncotarget
    Seiten 20697-20710
    Link Publikation
  • 2015
    Titel Oncogenic role of miR-155 in anaplastic large cell lymphoma lacking the t(2;5) translocation
    DOI 10.1002/path.4539
    Typ Journal Article
    Autor Merkel O
    Journal The Journal of Pathology
    Seiten 445-456
    Link Publikation
  • 2015
    Titel IL-6/STAT3/ARF: the guardians of senescence, cancer progression and metastasis in prostate cancer
    DOI 10.4414/smw.2015.14215
    Typ Journal Article
    Autor Pencik J
    Journal Swiss Medical Weekly
    Link Publikation
  • 2017
    Titel Clinoptilolite in Dextran Sulphate Sodium-Induced Murine Colitis: Efficacy and Safety of a Microparticulate Preparation
    DOI 10.1093/ibd/izx042
    Typ Journal Article
    Autor Nizet S
    Journal Inflammatory Bowel Diseases
    Seiten 54-66
    Link Publikation
  • 2017
    Titel THE EFFECTS OF MIGRATORY FLIGHT ON HEMATOLOGIC PARAMETERS IN NORTHERN BALD IBISES (GERONTICUS EREMITA)
    DOI 10.1638/2016-0258.1
    Typ Journal Article
    Autor Stanclova G
    Journal Journal of Zoo and Wildlife Medicine
    Seiten 1154-1164
  • 2017
    Titel HSP90 is necessary for the ACK1-dependent phosphorylation of STAT1 and STAT3
    DOI 10.1016/j.cellsig.2017.07.014
    Typ Journal Article
    Autor Mahendrarajah N
    Journal Cellular Signalling
    Seiten 9-17
  • 2017
    Titel Hemeoxygenase-1 as a Novel Driver in Ritonavir-Induced Insulin Resistance in HIV-1–Infected Patients
    DOI 10.1097/qai.0000000000001223
    Typ Journal Article
    Autor Taylor N
    Journal JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes
    Link Publikation
  • 2017
    Titel Next-Generation Sequencing-based genomic profiling of brain metastases of primary ovarian cancer identifies high number of BRCA-mutations
    DOI 10.1007/s11060-017-2459-z
    Typ Journal Article
    Autor Balendran S
    Journal Journal of Neuro-Oncology
    Seiten 469-476
    Link Publikation
  • 2017
    Titel When the guardian sleeps: Reactivation of the p53 pathway in cancer
    DOI 10.1016/j.mrrev.2017.02.003
    Typ Journal Article
    Autor Merkel O
    Journal Mutation Research/Reviews in Mutation Research
    Seiten 1-13
    Link Publikation
  • 2022
    Titel KMT2C methyltransferase domain regulated INK4A expression suppresses prostate cancer metastasis
    DOI 10.1186/s12943-022-01542-8
    Typ Journal Article
    Autor Limberger T
    Journal Molecular Cancer
    Seiten 89
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Emerging role of T3-binding protein µ-crystallin (CRYM) in health and disease
    DOI 10.1016/j.tem.2022.09.003
    Typ Journal Article
    Autor Aksoy O
    Journal Trends in Endocrinology & Metabolism
    Seiten 804-816
  • 2019
    Titel Thyroid and androgen receptor signaling are antagonized by CRYM in prostate cancer
    DOI 10.1101/2019.12.19.881151
    Typ Preprint
    Autor Aksoy O
    Seiten 2019.12.19.881151
    Link Publikation
  • 2017
    Titel A rare castration-resistant progenitor cell population is highly enriched in Pten-null prostate tumours
    DOI 10.1002/path.4924
    Typ Journal Article
    Autor Sala L
    Journal The Journal of Pathology
    Seiten 51-64
    Link Publikation
  • 2015
    Titel Noncanonical Effects of IRF9 in Intestinal Inflammation: More than Type I and Type III Interferons
    DOI 10.1128/mcb.01498-14
    Typ Journal Article
    Autor Rauch I
    Journal Molecular and Cellular Biology
    Seiten 2332-2343
    Link Publikation
  • 2015
    Titel Immunosuppressive plasma cells impede T-cell-dependent immunogenic chemotherapy
    DOI 10.1038/nature14395
    Typ Journal Article
    Autor Shalapour S
    Journal Nature
    Seiten 94-98
    Link Publikation
  • 2015
    Titel Intestinal Epithelial Cell Tyrosine Kinase 2 Transduces IL-22 Signals To Protect from Acute Colitis
    DOI 10.4049/jimmunol.1402565
    Typ Journal Article
    Autor Hainzl E
    Journal The Journal of Immunology
    Seiten 5011-5024
    Link Publikation
  • 2020
    Titel The Determination of Immunomodulation and Its Impact on Survival of Rectal Cancer Patients Depends on the Area Comprising a Tissue Microarray
    DOI 10.3390/cancers12030563
    Typ Journal Article
    Autor Gruber E
    Journal Cancers
    Seiten 563
    Link Publikation
  • 2020
    Titel IDO1+ Paneth cells promote immune escape of colorectal cancer
    DOI 10.1038/s42003-020-0989-y
    Typ Journal Article
    Autor Pflügler S
    Journal Communications Biology
    Seiten 252
    Link Publikation
  • 2020
    Titel Thyroid and androgen receptor signaling are antagonized by µ-Crystallin in prostate cancer
    DOI 10.1002/ijc.33332
    Typ Journal Article
    Autor Aksoy O
    Journal International Journal of Cancer
    Seiten 731-747
    Link Publikation
  • 2016
    Titel CCL2 is a KIT D816V–dependent modulator of the bone marrow microenvironment in systemic mastocytosis
    DOI 10.1182/blood-2016-09-739003
    Typ Journal Article
    Autor Greiner G
    Journal Blood
    Seiten 371-382
    Link Publikation
  • 2016
    Titel JAK-STAT signaling in cancer: From cytokines to non-coding genome
    DOI 10.1016/j.cyto.2016.06.017
    Typ Journal Article
    Autor Pencik J
    Journal Cytokine
    Seiten 26-36
    Link Publikation
  • 2016
    Titel Interleukin-6 receptor alpha blockade improves skin lesions in a murine model of systemic lupus erythematosus
    DOI 10.1111/exd.12934
    Typ Journal Article
    Autor Birner P
    Journal Experimental Dermatology
    Seiten 305-310
    Link Publikation

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