Glukokortikoide und regulatorische T-Zellen

Die Eigenschaft von Glukokortikoiden (GC) als negative Regulatoren von immunogenen und entzündungsfördernden Effektormolekülen ist seit langem bekannt und wird erfolgreich in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Entzündungsreaktionen genutzt. Die Rolle der körpereigenen GC ist jedoch weniger gut verstanden. So weiß man z.B. nicht, wie endogene GC die Entwicklung, die Selektion und die Funktion von T- Zellen beeinflussen. Neue Erkenntnisse weisen darauf hin, dass GC eine entscheidende Rolle in der effizienten Immunantwort spielen, indem sie die Selektion von T-Zellen im Thymus steuern. Infolgedessen werden T-Zellen mit ausreichend hoher Affinität des T-Zell-Rezeptors (TCR) gebildet, um ihre Effektorfunktion in der Peripherie zu gewährleisten. Im Gegensatz zu den Effektor-T-Zellen ist allerdings noch immer unklar, welche Rolle GC bei der Entstehung und Funktion von regulatorischen T-Zellen spielen. Regulatorische T-Zellen sind eine besondere Gruppe von T-Zellen, die die Toleranz gegen körpereigene Strukturen in der Peripherie sicherstellen. Wenn die Selektion von regulatorischen T-Zellen auf ähnliche Weise durch GC gesteuert wird wie die der konventionellen T- Zellen, würde man erwarten, dass der Verlust von GC zu einer Reduktion der TCR-Affinität und infolgedessen zu einer eingeschränkten Funktion der regulatorischen T-Zellen führt. Um diese Theorie zu überprüfen, werden wir ein Mausmodell generieren, in dem das Gen für den Glukokortikoid-Rezeptor (GR) spezifisch in regulatorischen T- Zellen ausgeschaltet wird (GRfl/fl x Foxp3YFP-Cre). Desweiteren werden wir untersuchen, ob eine Überexpression des GR in T-Zellen (Lck-GR-Transgen) zu einem gegensätzlichen Effekt, d.h. zu einer gesteigerten Aktivität von regulatorischen T-Zellen führt. Der Einfluss von GR-Verlust bzw. -Überexpression auf die Funktion von regulatorischen T-Zellen soll dabei unter inflammatorischen Bedingungen in zwei in vivo Krankheitsmodellen, der experimentellen T-Zell-induzierten Kolitis und der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), im Detail analysiert werden. Wir erwarten von unserem Ansatz ein tieferes Verständnis dafür, wie GC ihren pleiotrophen Einfluss auf die Funktionen des Immunsystems ausüben. Die Ergebnisse könnten außerdem neue Möglichkeiten eröffnen, um die Effizienz von GC-unterstützten Behandlungen zu erhöhen und/oder GC-vermittelte Nebenwirkungen während der Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu vermindern.

In diesem FWF Projekt haben wir untersucht, ob Glukokortikoide (GC), welche zu der Klasse der Steroidhormone, die bei Stresssituationen im Körper ausgeschüttet werden, gehören, die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen beeinflussen. Die Wirksamkeit der GC als Hemmer von immunen und entzündlichen Antworten ist allgemein anerkannt und als solche sind sie erfolgreich in der Klinik eingesetzt worden, um Autoimmun- und Entzündungskrankheiten zu behandeln. Weniger gut verstanden werden die Effekte der GC auf die T-Zell-Entwicklung und Funktion. T-Zellen sind ein kritischer Bestandteil des Immunsystems und als solche von große Wichtigkeit, erstens eindringende Krankheitserreger aufzuspüren undzweitens Immunantwortengegendiese Krankheitserreger zu vermitteln. Eine kleine Untergruppe der T-Zellen, sogenannte regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) haben eine entgegengesetzte Funktion und beugen vor, dass das Immunsystem sein eigenes Körpergewebe angreift und zerstört, was bei Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel der Entzündlichen Darmerkrankungen stattfindet. Wie GC die Entwicklung und Funktion dieser Treg-Zellen beeinflussen, ist das Thema dieses vorgestellten Projektes. Wir haben Mäuse entwickelt, deren Treg-Zellen das Protein, welches bekannt dafür ist, die Effekte der GC in Zellen zu vermitteln, nämlich der Glukokortikoid- Rezeptor (GR), fehlt. Diese Zellen werden Treg-Zell-GR-defiziente Zellen genannt. Das Immunsystem dieser Mäuse scheint unter normalen Bedingungen unverändert zu sein. Wie auch immer, in mittelalten Mäusen haben wir eine erhöhte Anzahl von Mäusen entdeckt, die einen positiven Bluttest für einen Risikofaktor für die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten hatten, nämlich die Antinukleären Antikörper (ANA). Um zu testen, ob unsere Mäuse empfindlicher sind, Autoimmunerkrankungen zu entwickeln, haben wir ein experimentell entwickeltes Darmentzündungsmodell benutzt. Wir entdeckten, dass Treg-GR-defiziente Zellen eine stark reduzierte Funktion in diesem Tiermodel hatten. Als Konsequenz haben Mäuse, die Treg-GR-defiziente Zellen erhalten haben, eine Entzündliche Darmerkrankung entwickelt, während Mäuse, die mit normalen Treg-Zellen behandelt wurden, gesund blieben. Unsere Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass GC Treg-Zellen beeinflussen und deren Funktion verstärken. Da GC zahlreiche Nebenwirkungen bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen haben, könnten zukünftige Therapien, die beabsichtigen, Glukokortikoide spezifisch auf Treg-Zellen abzuzielen, klinisch effektiv sein, während sie gleichzeitig die nachteiligen Effekte dieser Hormone stark reduzieren.