Der Adenosin A3 Rezeptor als neues Target für die onkologische Bildgebung mit PET

In einem vorangegangenen Projekt (FWF P19383, PI M. Mitterhauser) wurde [18F]FE@SUPPY als erster Imaging-Biomarker zur Darstellung des Adenosin A3 Rezeptors (A3R) entwickelt und wissenschaftlich vorgestellt. Dieser A3R wird physiologisch in verschiedenen Geweben des menschlichen Körpers gebildet. Im gesunden Menschen ist die Expression beispielsweise in Leber, Lunge, Herz, Hirn oder Aorta sehr hoch. In letzter Zeit wurde auch nachgewiesen, dass dieser A3R in einer Vielzahl von Tumorerkrankungen hochreguliert ist. Speziell betroffen sind Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Prostatakarzinome sowie Melanome. Daraus ist abzuleiten, dass mittels [18F]FE@SUPPY und der Positronen Emissions Tomographie (PET) eine Darstellung dieser Tumorerkrankungen möglich ist. Eine solche Darstellung ermöglicht eine genauere und frühere klinische Diagnose des Krankheitsausmaßes (z.B.: Größe und genaue Lage des Tumors, Ausmaß der Metastasierung). Ziel des Projektes ist es nun, herauszufinden, ob sich [18F]FE@SUPPY zur Darstellung dieser biochemischen Veränderungen an den Tumoren eignet. Folgende präklinische Methoden werden zu dieser Evaluierung herangezogen: Affinitätsstudien Die Affinität und Selektivität von FE@SUPPY soll an den humanen A1, A2A and A2B Receptor-Subtypen getestet werden. Zusätzlich ist geplant, herauszufinden, welche Tumor-Zelllinien speziell den humanen A3R exprimieren. Auf der Basis dieser Evaluierungen sollen die geeigneten Tumorlinien ausgewählt werden, die dann an Nacktmäuse transplantiert werden. Autoradiographie ex-vivo und in-vitro [18F]FE@SUPPY wird an humanem Tumorgewebe mit hoher Expression des A3R evaluiert. In Verdrängungsexperimenten soll herausgearbeitet werden, wo der Rezeptor liegt und ob der Expressionsgrad ausreicht, um sinnvoll Bildgebung zu betreiben. Zusätzlich soll ex-vivo Tumorgewebe der Xenograft Mäuse analysiert werden. In-vitro Stabilitätstests [18F]FE@SUPPY wird einerseits mit humanen und murinen Lebermikrosomen inkubiert, andrerseits soll murines und humanes Plasma analysiert werden. Transplantation der humanen Tumorzelllinien in Nacktmäuse Um zu evaluieren, ob im lebenden Organismus humane Tumore mit [18F]FE@SUPPY dargestellt werden können, ist eine Reihe von Experimenten mit Small-Animal PET geplant. Ziel und Hauptaussagen des Projektes Es soll eine Entscheidung getroffen werden, ob eine Übersetzung der präklinischen Resultate in eine klinische Anwendung erfolgen kann. Die im Mausmodell mit [18F]FE@SUPPY gewonnenen Daten sollen die Grundlage für diese Entscheidung bieten.

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) hat sich in den letzten Jahrzehnten zu einem Schlüsselinstrument in der Krebsdiagnose entwickelt, da sie ein nicht-invasives bildgebendes Verfahren mit bisher unerreichter Sensitivität darstellt. Die PET basiert auf der Verteilung und Anreicherung eines radioaktiv markierten Moleküls im lebenden Organismus und seiner anschließenden Detektion. Dabei werden biologische Funktionen und die Expression spezifischer Zielproteine sichtbar gemacht. Das vorgestellte Projekt stellt die Untersuchung des Fluorethylesters [18F]FE@SUPPY zur Bildgebung des Adenosin-3-Rezeptors dar und umfasst die vollständige Evaluierung dieses Radioliganden hinsichtlich Bindungsprofil und -kinetik, Stabilität und Metabolismus in unterschiedlichen Spezies, Bioverteilung in Maus und Ratte sowie Eignung für die bildgebende Tumordiagnostik. Im Zuge der intensiven Evaluierung des Radioliganden [18F]FE@SUPPY an Zellsystemen wurden mehrere neue Methoden etabliert, die zukünftig die in vitro Evaluierung neuer Radiopharmaka in frühen Entwicklungsstadien verbessern werden. Dadurch können auch zukünftig Tierversuche eingespart werden, da bereits an Zellsystemen genauere Aussagen über die Eignung eines Radioliganden für die Bildgebung getroffen werden können.