Rolle von FGF23 im Akuten Myokardinfarkt

Die steigende Prävalenz einer Herzinsuffizienz stellt enorme Herausforderungen für die Gesundheitssysteme weltweit dar. Trotz modernster medizinischer Therapien konnten weder Mortalität noch Morbidität gesenkt werden, weswegen die Entdeckung von zusätzlichen molekularen Mechanismen des Krankheitsverlaufs der chronischen Herzinsuffizienz und Identifizierung von neuen therapeutischen Zielen erforderlich sind. Der aktuelle Antrag konzentriert sich auf eine neuartige Verbindung zwischen der Herz-Kreislauf- Pathophysiologie und der Mineralhomöostase, nämlich der Herz-Knochen-Nieren- Signalachse mit Bezug auf den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 (FGF23). FGF23 ist ein Hormon, das von Osteoblasten und Osteozyten unter Vitamin D-Regulation und erhöhtem Phosphatspiegel in der extrazellulären Flüssigkeit produziert wird. Obwohl FGF23 ursprünglich als ein phosphaturic Hormon beschrieben wurde, haben wir vor kurzem festgestellt, dass FGF23 auch eine wesentliche Auswirkungen auf Natrium- und Volumenregulierung durch direkte Hochregulierung des Natriumchloridkanals (NCC) im renalen distalen Tubulus in einem Klothoabhängigen Mechanismus hat. Membrangebundenes Klotho ist der Korezeptor für FGF23. Vitamin D ist ein Hormon, welches nicht nur für die Aufrechterhaltung der Mineralhomöostase verantwortlich ist, sondern auch eine wichtige Rolle im kardiovaskulären System spielt. FGF23 und Vitamin D-Metabolismus sind eng miteinander verbunden, da die renale 1alpha-Hydroxylase, das Schlüsselenzym für Steuerung der Herstellung von Vitamin D, durch zirkulierendes FGF23 reguliert wird. Nach akutem Myokardinfarkt (AMI) in Ratten und Mäusen konnten wir demonstrieren, dass die zirkulierende FGF23-Konzentration erheblich erhöht, wohingegender Vitamin D- Hormonspiegel vermindertist, unabhängig von Phosphatgehalt und Nebenschilddrüsenhormon. Der regulierende Mechanismus von erhöhter FGF23-Sekretion post-AMI ist derzeit noch nicht geklärt und soll in dem aktuellen Antrag genauer untersucht werden. Wir postulieren einen erhöhten zirkulierenden FGF23-Spiegel post-AMI als bisher unbekannten pathophysiologischen Faktor, der mit der Progression einer Herzerkrankung verbunden ist. Der aktuelle Antrag befasst sich mit der sogenannten Herz-Knochen-Nieren- Signalachse und der pathophysiologischen Rolle von FGF23 für die Progression einer experimentellen AMI. Die pathophysiologische Rolle von erhöhtem FGF23 nach AMI soll unter Verwendung von blockierenden anti-FGF23-Antikörpern in Wildtyp-, Vitamin D- Rezeptor (VDR) mutierten Mäusen mit nicht funktionierendem Vitamin D-Rezeptor, sowie in Klotho/VDR Doppelmutanten untersucht werden. Die geplanten Experimente sollen die Rolle von erhöhten FGF23 post AMI und zusätzlich die Klotho-abhängige und -unabhängige Rolle von FGF23 auf Herz, Natriumreabsorption der Niere und Vitamin D-Produktion in diesem komplexen Zusammenhang aufklären. Darüber hinaus wollen wir den zellulären Ursprung und zugehörige Mechanismen identifizieren, die zu einem erhöhten FGF23-Serumspiegel post AMI führen. Die Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen könnte zu neuen therapeutischen Ansätzen führen, die möglicherweise den unerwünschten Anstieg von zirkulierendem FGF23 post AMI verhindern. Zusammengefasst, die Kombination von pharmakologischen und genetischen in vivo und in vitro Studien des aktuellen Antrags werden dazu betragen die pathophysiologische Rolle von erhöhtem FGF23 post AMI zu klären. Die Ergebnisse des vorliegenden Antrags werden nicht nur sehr wichtige klinische Implikationen schaffen, sondern auch maßgeblichen Beitrag zu der Entwicklung des neuen Gebiet der Kardio-Osteologie leisten.

Im vorliegenden Projekt haben wir die pathophysiologische Rolle von Fibroblast growth factor-23 (FGF23) in experimentellen Mausmodellen für Myocardinfarkt (MI) und linksventrikuläre Hypertrophie näher untersucht. FGF23 ist kein Wachstumsfaktor, wie der Name suggeriert, sondern ein Hormon, das von Knochenzellen als Antwort auf erhöhte extrazelluläre Phosphat- und Vitamin-D-Hormon-Spiegel sezerniert wird. In niedrigen Konzentrationen benötigt die Bindung von FGF23 an Fibroblasten Wachstumsfaktor-Rezeptoren auf Zielzellen die gleichzeitige Expression des Korezeptor-Proteins Klotho. In hohen Konzentrationen kann FGF23 Klotho-unabhängig an FGF-Rezeptoren binden. Es ist bekannt, dass FGF23 die Reabsorption von Phosphat und die Synthese des Vitamin-D-Hormons in der Niere erniedrigt. Daten von anderen Arbeitsgruppen haben darüber hinaus gezeigt, dass FGF23 auch an der Pathogenese von Herzhypertrophie beteiligt sein könnte durch eine direkte, Klotho-unabhängige Wirkung am Myokard. Im vorliegenden Projekt haben wir herausgefunden, dass die Sekretion von FGF23 im Knochen nach MI oder experimentell induzierter linksventrikulärer Hypertrophie Phosphat-unabhängig ansteigt. Das heißt, das Herzproblem führt zu einer Steigerung der FGF23-Sekretion im Knochen. Unsere Experimente haben weiterhin ergeben, dass die Steigerung der FGF23-Sekretion nach Herzläsionen durch eine Stimulation der Aldosteron-Sekretion bedingt ist, einem Hormon der Nebennierenrinde. Um die Rolle von FGF23 und Klotho für die Herzfunktion näher zu charakterisieren, induzierten wir MI oder linksventrikuläre Hypertrophie in Mausmodellen mit globaler Fgf23- und Klotho-Defizienz beziehungsweise in Mausmodellen mit spezifischem Fehlen von FGF23 im Herzen. In globalen Fgf23 und Klotho-Knockout-Mäusen führte das Fehlen von FGF23-Signaling zu einer Verbesserung des kardialen Remodelings und der kontraktilen Funktion nach MI durch die Beeinflussung von Signalwegen, die an Entzündungs-Prozessen und Fibrose-Bildung beteiligt sind. Auf der anderen Seite wurde die Entwicklung einer Druckbelastungs-induzierten linksventrikulären Hypertrophie durch das Fehlen von Fgf23 und Klotho in globalen Knockout-Mäusen nicht beeinflusst. Zusammenfassend legen unsere Daten nahe, dass FGF23-Signaling keine essentielle Rolle in der Entwicklung einer Druckbelastungs-induzierten linksventrikulären Hypertrophie spielt, aber als pro-entzündlicher Faktor im gestressten Myokard nach MI wirken könnte.