Ein genomweiter Ansatz zur Evaluierung der genetischen Basis von lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ein Lipoprotein, bestehend aus einem LDL-ähnlichen Partikel und dem Glykoprotein Apolipoprotein(a) [apo(a)]. Es wird v.a. durch die Länge der Apo(a) Isoformen charakterisiert, die durch eine Copy-Number Variation im LPA Gen (Kringle IV repeat) exprimiert wird. Ca. 90% der Lp(a)-Konzentrationen werden genetisch determiniert, davon ein überwiegender Anteil durch den Kringle IV Repeat Polymorphismus oder durch SNPs im LPA Gen-Cluster. Bisherige genomweite Studien fanden signifikant assoziierte SNPs in eben diesem Gencluster. Diese Studien waren allerdings limitiert durch niedrige Fallzahlen, fehlende Replikationsstudien oder durch Einschränkung auf spezifische Untergruppen. SNP-Assoziationen mit Lp(a) könnten allerdings allein durch eine Korrelation mit Apo(a) Isoformen bedingt sein. Messungen dieser Isoformen sind sehr aufwendig und zeitintensiv. Deshalb beruhen Studien, die diese Korrelationsstruktur bisher untersucht haben, auf kleinen Fallzahlen und sind dadurch schwer generalisierbar. In diesem Projekt soll die genetische Regulation von Lp(a) durch einen genomweiten Ansatz untersucht werden. Es stehen genomweite Daten von sieben Studien zur Verfügung (n~21500). Replikationen sind in drei weiteren Studien (n~4400) geplant. Für alle Proben sind Apo(a) Isoform Messungen vorhanden bzw. geplant, für die in der genomweiten Analyse adjustiert werden kann. Durch diese Adjustierung wird die Power deutlich erhöht, weitere SNPs auch in anderen Genregionen zu finden, deren Assoziation nicht durch die Korrelation mit den Apo(a) Isoformen bedingt ist. In einer vorläufigen Metaanalyse in drei Studien (KORA F3, KORA F4 und FamHS, n=7900) fiel v.a. ein SNP in der LPA Genregion auf, der unabhängig von den Apo(a) Isoformen signifikant mit Lp(a) assoziiert war und immerhin noch 4% der Lp(a) Varianz erklärt. Bei diesem SNP zeigte sich außerdem, dass der Effekt für kurze Isoformen stärker ausgeprägt war als für lange, was auf eine mögliche SNP-Isoform- Interaktion hinweist. Die Untersuchung der Korrelationsstruktur innerhalb der LPA Genregion, mögliche Gen-Gen und Gen-Umwelt-Interaktionen sind weitere wichtige Ziele dieses Projektes. Weiterhin ist geplant, die replizierten SNPs in der Copenhagen City Heart Study auch auf klinische Endpunkte, wie Myokardinfarkt, zu validieren. Lp(a) konnte in vielen Studien als unabhängiger, kausaler Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen gezeigt werden. Das vorgeschlagene Projekt würde es uns ermöglichen, die bisher ausführlichste Untersuchung zu genetischen Grundlagen der Lp(a) Regulation durchzuführen. Die wichtigste Erwartung für dieses Projekt liegt in der Identifizierung von weiteren Genen, die einen Einfluss auf die Produktion, den Metabolismus und den Abbau von Lp(a) haben. Dies könnte neue Türen für therapeutische Interventionsstrategien dieses hoch-atherogenen Lipoproteins eröffnen.

Lipoprotein(a) (Lp(a)) ist ein unabhängiger, kausaler Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Lp(a) wird zu einem großen Teil durch genetische Varianten im LPA Gen- Cluster reguliert. Ein großer Teil davon macht wiederum die repetitive K-IV-2 Region aus, die für Apolipoprotein(a) (Apo(a)) Isoformen kodiert. Zwischen der geschätzten Vererbbarkeit und der Variabilität, die tatsächlich bekannte genetische Varianten erklären können, klaffte allerdings noch eine deutliche Lücke. Um diese Lücke zu füllen, wurde in diesem Projekt die bisher größte genomweite Studie (GWAS) zu Lp(a) durchgeführt, basierend auf Daten von 5 populationsbasierten Studien mit mehr als 13,000 Studienteilnehmern. Da bei allen Studienteilnehmern neben Lp(a) auch die Apo(a) Isoformen gemessen wurden, war es möglich, speziell diejenigen Varianten zu identifizieren, die zu Lp(a)-Werten führen, die nicht durch die Apo(a) Isoformen erklärt werden können. Insgesamt konnten 48 Single-Nukleotid- Polymorphismen (SNPs) im LPA Gencluster und ein SNP im APOE Gen identifiziert werden. 30 weitere SNPs waren unabhängig von den Apo(a) Isoformen mit Lp(a) assoziiert. Es stellte sich heraus, dass einer dieser SNPs als Marker den Effekt einer bis dahin unbekannten, aber trotzdem häufigen Spleiß-Mutation in der repetitiven K-IV-2-Region anzeigte. Diese repetitive Region ist mit üblichen Sequenziermechanismen nicht zugänglich. Daher sind Varianten in dieser Region, die immerhin 70% der LPA kodierenden Region ausmacht, kaum beschrieben. Um die komplette Variabilität von LPA zu untersuchen, wurde ein Sequenzierverfahren für diese schwer zugängliche Genregion entwickelt. Über 100 genetische Varianten konnten neu beschrieben werden. Es konnte gezeigt werden dass die erwähnte Spleiß-Mutation 20% der Lp(a) Variabilität in Personen mit kleinen Apo(a) Isoformen erklärt und damit deren Risiko für koronare Herzerkrankungen (KHK) senkt. Insgesamt konnten wir einen direkt proportionalen Zusammenhang zwischen den Effekten der identifizierten SNPs auf Lp(a) und dem Risiko für KHK zeigen. Ein vorher unbekannter, da eher seltener SNP, der in unserer Studie den größten Effekt auf Lp(a) aufwies, ging mit einer ca. 70-prozentigen Erhöhung des KHK Risikos einher. Darüber hinaus konnten wir mit den statistischen Methoden der Mendelian Randomization- Analyse abschätzen, um wie weit Lp(a) gesenkt werden müsste, um einen relevanten Effekt auf die Risikoreduktion kardiovaskulärer Erkrankungen zu erzielen. Um genauso effektiv zu sein wie die Senkung von LDL-Cholesterin mit Statinen müsste Lp(a) um ca. 65 mg/dL gesenkt werden. Für die Planung zukünftiger Studien zu Lp(a)-senkenden Medikationen hat eine solche Abschätzung wichtige Implikationen.