Sicherheit von Umweltchemikalien

Wir sind jeden Tag unterschiedlichen Chemikalien ausgesetzt, z.B. in der Form von Putzmitteln, Kosmetika, Arzneistoffen, Plastik und Nahrungsmittelzusatzstoffen. Viele dieser Chemikalien können im Blut oder Urin von Menschen nachgewiesen werden. Deshalb ist es außerordentlich wichtig, daraus resultierende Gesundheitsrisiken zu erforschen. Im Rahmen des REACH-Programmes der EU und des US National Toxicity Program werden Chemikalien auf ihre Hormonwirkungen hin untersucht. Gleichzeitig werden aussagekräftige Alternativen (in silico / in vitro) zu Tierversuchen gesucht. Computerbasierte Vorhersagen sind für die Priorisierung von Chemikalien für die in vitro / in vivo Austestung außerordentlich wertvoll. Durch die Vorhersagen kann man abschätzen, welche Chemikalien am ehesten eine biologische Wirkung zeigen, und diese in der Testung vorziehen. Pharmakophormodelle sind dabei ausgezeichnete in silico Screening-Werkzeuge, um aus großen Chemikaliendatenbanken potentiell aktive Substanzen herauszufiltern. Bisher sind sie in der systematischen Toxizitätsvorhersage jedoch kaum verwendet worden. In dem beantragten Projekt soll nun eine Pharmakophormodell-basierte Screeningplattform entwickelt werden, mit der Mechanismus-basierte Toxizität von Chemikalien abgeschätzt werden kann. Der Fokus dieser Plattform liegt auf 14 Steroid-metabolisierenden und -synthetisierenden Enzymen, da diese bisher noch kaum untersucht wurden. Jedes Modell wird experimentell validiert und in seiner Vorhersagekraft optimiert. Die Modelle werden Umweltchemikalien-Datenbanken durchsuchen, um potentiell toxische Chemikalien zu entdecken. Aus den Hitlisten werden Chemikalien mit großem jährlichen Produktions- volumen und direktem Menschenkontakt gekauft und in vitro ausgetestet. Aus den aktiven Substanzklassen werden weitere Derivate in vitro untersucht. Die Testergebnisse werden zur weiteren Modelloptimierung herangezogen. Die Untersuchung vonStruktur-Aktivitätsbeziehungen der Substanzklassen ermöglicht optimierte Vorhersagen innerhalb einer Substanzgruppe. Die entwickelte Screeningplattform und die daraus generierten Fallstudien werden die Basis für weitere, systematische, toxikologische Studien legen. Es ist zu erwarten, dass in Zukunft kombinierte in silico/in vitro Testsysteme die Basis für Toxizitätsstudien bilden werden und Tierversuche zunehmend ablösen.

Sicherheit von Umweltchemikalien Das Projekt "Sicherheit von Umweltchemikalien" beschäftigte sich damit, durch Computersimulationen Chemikalien zu finden, die das menschliche Hormonsystem aus seinem empfindlichen Gleichgewicht bringen könnten. Die untersuchten Chemikalien beinhalteten Industriechemikalien, Bestandteile von Materialien, die in direktem Kontakt zu Nahrungsmitteln sind, Nahrungsmittel-Zusatzstoffe, Kosmetik-Inhaltstoffe, Arzneistoffe und Naturstoffe, z.B. aus Nahrungsergänzungsmitteln. Dass manche Chemikalien hormonelle Wirkungen haben können, ist bekannt. Was jedoch nicht bekannt war, ist der Einfluss von Chemikalien auf die Herstellung und den Abbau von Hormonen im menschlichen Körper. Diese wichtigen Prozesse werden durch bestimmt Enzyme ermöglicht, die aktive Hormone herstellen, aber auch wieder deaktivieren können. Für die Auswahl der zu untersuchenden Chemikalien kam ein mehrstufiges Verfahren zur Anwendung. Zuerst mussten wir für die beteiligten Enzyme Computermodelle entwickeln, die eine Störung von Hormonbildung oder -abbau vorhersagen können. Diese Modelle mussten am Computer überprüft werden, ob sie bekannt aktive und inaktive Chemikalien richtig klassifizieren können. Wenn dieser Test bestanden wurde, konnten die Computermodelle für die Vorhersage neuer, aktiver Chemikalien herangezogen werden. Die von den Modellen vorhergesagten Chemikalien wurden dann im Labor auf ihre Aktivität "in der Petrischale", also auf das isolierte Enzym oder auf Zellen, getestet. War dieses Experiment erfolgreich, begaben wir uns auf die Suche nach Umweltchemikalien mit der entsprechenden Aktivität. Die vom Computer identifizierten Umweltchemikalien wurden dann wieder im Labor getestet, um deren potentiellen Eingriff in den Hormonhaushalt zu evaluieren. Hauptziel des Projektes war es, auf diesem Weg hochqualitative Computermodelle zu erarbeiten, die später für die Suche nach potentiell gesundheitsgefährdenden Chemikalien eingesetzt werden können. Im Rahmen des Projektes konnten bereits einige Umweltchemikalien als möglicherweise bedenklich identifiziert werden. Ein Beispiel stellen Parabene dar, die als Konservierungsmittel in Kosmetika, aber auch in verarbeiteten Nahrungsmitteln eingesetzt werden. Sie können den Abbau weiblicher Hormone hemmen, was gerade in sensiblen Phasen wie der Schwangerschaft oder der Pubertät zu einer "Verweiblichung" führen könnte. Jedoch werden Parabene im menschlichen Körper schnell abgebaut und die Relevanz dieser Hormonabbauhemmung muss erst untersucht werden. Ähnliches gilt für den Aromastoff Ethylvanillat, der z.B. in Kaugummis verwendet wird und ebenfalls den Hormonabbau beeinflussen kann. Ein weiteres Beispiel sind Itraconazol und Posaconazol, Medikamente gegen Pilzinfektionen. Diese hemmen den Abbau von Cortison, was v.a. in der Schwangerschaft zu Entwicklungsstörungen des Fötus führen kann. Spritzmittel aus der Landwirtschaft waren ebenfalls in unserem Fokus. So konnten wir Epoxiconazol, eine Chemikalie gegen Pilzbefall, als Hemmer der Cortisol- und Aldosteronbildung aufdecken. So wie zu viel Cortisol zu unerwünschten Wirkungen führt, ist auch zu wenig Cortisol problematisch, weil diese körpereigene Substanz wichtige Prozesse vor allem im Immunsystem steuert. Aldosteron ist in die Regulierung des Blutdruckes involviert. Die erarbeiteten Modelle sollen in zukünftigen Projekten eingesetzt werden, um eine breitere Untersuchung von Umweltchemikalien auf Störungen des Hormongleichgewichtes zu ermöglichen.