Endothel Lipase und Funktionalität des HDLs

Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Sowohl für die Stabilität der vaskulären Homöostase als auch für die Vitalität der Blutgefäße ist die Funktionalität des Endothels entscheidend. Zu den Hauptaufgaben des Endothels zählt unter anderem die Aufrechterhaltung des vaskulären Tonus,welcherüberwiegendvonrelaxierendenund kontrahierenden Faktoren des Endothels abhängig ist. Durch Stimulation von NO mit einer einhergehenden endothelabhängigen Vasorelaxation, hat HDL einen direkten positiven Effekt auf das vaskuläre Endothel. Vieles deutet darauf hin, dass neben einem erniedrigten HDL-Plasmaspiegel, auch die in unterschiedlichsten Erkrankungen verminderte Funktionalität von HDL ein deutlicher Risikofaktor für koronare Herzerkrankungen ist. Neben verschiedenen zellulären Faktoren und Faktoren aus dem Plasma, ist die Endotheliale Lipase (EL) ein starker negativer Regulator des HDL- Plasmaspiegels und ein Modulator der HDL Lipidzusammensetzung. Interessanterweise sind sowohl die Aktivität und der Plasmaspiegel von EL, als auch die Funktionalität von HDL in Erkrankungen wie dem Typ 2 Diabetes, der subklinischen Atherosklerose, bei Nierenerkrankungen im Endstadium und bei akuten Entzündungen deutlich erniedrigt. Obwohl die Rolle von EL bei der Metabolisierung von HDL sehr gut verstanden wird, weiß man wenig über die funktionellen Auswirkungen von EL-modifiziertem HDL auf das Endothel, besonders wenn es um die Bereitstellung von NO - mit einhergehender Vasorelaxation - geht. Wir konnten zeigen dass HDL aus EL-überexprimierenden Mäusen eine deutlich verringerte vasorelaxierende Aktivität hat. Deshalb wird angenommen, dass EL durch Veränderung der Lipid- und Proteinzusammensetzung des HDLs dysfunktionales HDL generiert. Um diese Hypothese zu bestätigen wurden folgende Ziele definiert: 1. Die Bestimmung der Lipid- und Proteinzusammensetzung von EL-modifiziertem HDL. 2. Die Untersuchung der Fähigkeit von EL-HDL die eNOS-Aktivierungskaskade, die damit verbundene NO Produktion und Vasorelaxation zu induzieren. 3. Die Überprüfung, ob Scavenger receptor B type 1 (SR-BI)- oder Sphingosine-1-phosphate (S1P)- abhängige Effekte von HDL auf das Endothel von der Modifikation durch EL beeinflusst werden. 4. Die Untersuchung der Fähigkeit von EL-HDL, cholesterol/oxysterol-induzierte endotheliale Dysfunktionen zu verhindern. 5. Die Untersuchung zur anti-oxidativen und anti-entzündlichen Fähigkeit des HDL. 6. Die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem EL-Plasmaspiegl und der HDL- Funktionalität in Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Die Aufklärung der Mechanismen durch welchen EL die Funktionalität des HDLs beeinträchtigt, könnte die Basis für zukünftige neue therapeutische Strategien in Bekämpfung der kardiovaskulären Erkrankungen legen.

Ergebnisse unserer Studie zeigten, dass die blutgefäßschützende Funktion der High-Density Lipoprotein (HDL)-Partikeln, besser bekannt als Gutes-Cholesterin, durch die Einwirkung der Endothel Lipase (EL), eines im Blut vorhandenen Eiweißes, stark moduliert wird. Die Funktionalität der Blutgefäßendothelzellen, die eine Barriere zwischen Blut und Gefäßwand darstellen ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Blutgefäßvitalität. Erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte sowie hoher Blutdruck und Rauchen schädigen die Blutgefäßendothelzellen und führen somit zur Endotheldysfunktion, die ein erster Schritt bei der Entstehung von Atherosklerose und ihren klinischen Manifestationen wie Herzinfarkt, Herzversagen oder Schlaganfall, darstellt. Durch seine protektiven Aktivitäten, leistet das HDL einen wesentlichen Beitrag zur Aufrechterhaltung der Funktionalität der Blutgefäßendothelzellen. Unsere Studie sollte zeigen, wie die EL durch die Veränderung der HDL-Zusammensetzung seine Funktionalität beeinflusst. Dazu wurde das HDL aus menschlichem Plasma isoliert und mit EL behandelt. EL verminderte die Größe und veränderte die Zusammensetzung von HDL, was in weiterer Folge einerseits zur Verschlechterung von einer aber zugleich zur Verbesserung von zwei anderen protektiven HDL-Aktivitäten führte: EL verminderte die Cholesterinaufnahme-Kapazität des HDLs, eine der wichtigsten protektiven HDL-Aktivitäten, zugleich steigert die EL andere für die Aufrechterhaltung der Blutgefäßvitalität essenziellen HDL-Aktivitäten, nämlich die antioxidative sowie die stickstoffoxid-induzierende Aktivität. Demzufolge scheint die EL ein negativer und zugleich ein positiver Regulator der HDL-Funktionalität sowie der Blutgefäßvitalität zu sein. Die Ergebnisse unserer in Zellkultur durchgeführten Tests sollen in weiteren Studien in Tiermodellen und klinischen Studien bestätigt werden.Weiters untersuchten wir die Rolle von EL und HDL in Patienten mit akutem Herzversagen (AHV). AHV ist weltweit eine der Hauptursachen für Krankenhausaufenthalte und Mortalität. Eine adäquate Risikoabschätzung bei AHV ist entscheidend für eine angemessene Behandlung, die wiederum einen der wichtigsten Faktoren für die Mortalitätsrate bei AHV darstellt. Die Risikoabschätzung bei AHV Patienten ist kompliziert und schwer in die tägliche klinische Praxis zu integrieren. Demzufolge könnte die Identifizierung von neuen Biomarkern die Risikobeurteilung maßgeblich verbessern. Wir sammelten das Blut von 152 AHV-Patienten bei der Aufnahme im Krankenhaus und analysierten verschiedene Serum-Komponenten, unter anderem EL und HDL. Die Ergebnisse zeigten einen Zusammenhang zwischen Serumspiegel von EL und der Konzentration der kleinen HDL-Partikeln. Von besonderer Bedeutung war die Entdeckung des prognostischen Wertes von kleinen HDL-Partikeln für die Vorhersage der 3-Monats-Mortalität. Die Verwendung von kleinen HDL-Partikeln, die hochwahrscheinlich durch die Einwirkung von EL auf HDL entstehen, als prognostischer Biomarkern in Labordiagnostik könnte zu einer besseren Risikoeinschätzung und in weiterer Folge zur Senkung der Mortalitätsrate in Patienten mit AHV beitragen.