Entwicklungsgrundlagen der Mediaverkalkung

Die hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität von Patienten mit chronischen Nierenversagen und Diabetes mellitus sind eng mit Mediaverkalkung,reduzierter Gefäßcompliance, Linksventrikelhypertrophie und einer hohen Prävalenz von plötzlichem Herztod assoziiert. Die Entstehung der Mediaverkalkung wird nicht nur durch systemische Risikofaktoren wie Hyperphosphatämie und Hyperglykämie angetrieben, sondern auch wesentlich durch die glatten Gefäßmuskelzellen per se bestimmt, die sich aus mehreren, nicht-überlappenden embryonalen Geweben entwickeln. Glatte Muskelzellen sind nicht terminal differenzierte Zellen und können damit auf Stress mit einer Transdifferenzierung ihres kontraktilen Phänotyps in einen proliferativen und/oder osteoblastischen Phänotyp reagieren. Wir postulieren, dass der unterschiedliche entwicklungsgeschichtliche Ursprung von glatten Gefäßmuskelzellen aus neuroektodermalen bzw. mesenchymalen Geweben eine Linien-spezifische Identität und eine heterogene Suszeptibilität für Mediasklerose und Mediaverkalkung bedingt. Arterien mesenchymalen Ursprungs wie die abdominelle Aorta wären damit für eine osteoblastische Transdifferenzierung und Mediverkalkung eher gefährdet als Arterien neuroektodermalen Ursprungs wie die thorakale Aorta. Wir werden diese Hypothese in unterschiedlichen Mausstämmen mittels Histologie, Massenspektrometrie und Myographie überprüfen, die molekulargenetischen Determinanten dieser Linien-spezifischen phänotypischen Modulation untersuchen und deren Expression in primären Zellkulturexperimenten beeinflussen. Um diese Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen, werden wir das Ausmaß der Mediaverkalkung in unterschiedlichen Arterien bei PatientInnen mit chronischem Nierenversagen messen. Dadurch werden wir verifizieren, ob es auch beim Menschen ein Mosaik-Verkalkungsmuster gibt, wo Arterien mesenchymalen Ursprungs rasch und Arterien neuroektodermalen Ursprungs kaum verkalken. Letztlich wird diese Studie Kandidatengene für eine rationale Pharmakotherapie identifizieren, um der Mediaverkalkung frühzeitig entgegenzuwirken und deren deletäre Auswirkungen bei PatientInnen mit chronischem Nierenversagen und Diabetes zu lindern.

Die Gefäßverkalkung bei PatientInnen mit chronischem Nierenversagen und Diabetes mellitus ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Daher untersuchten wir neue therapeutische Ansätze um diese Gefäßveränderungen zu verhindern, da sie zu Gefäßsteifigkeit, Herzbelastung und plötzlichem Herztod führen. Die arterielle Mediaverkalkung wird nicht nur durch systemische Faktoren wie Hyperphosphatämie und Hyperglykämie ausgelöst, sondern ist auch kritisch abhängig von der lokalen Micro- Umgebung in der Gefäßwand. Daher untersuchten wir die molekulargenetischen Ursachen im Gewebe, die zu einer unterschiedlich starken Gefäßverkalkung in unterschiedlichen Arterien führen. So neigt beispielsweise die Körperschlagader im Bauch mehr zur Gefäßverkalkung als die Körperschlagader im Brustkorb. In diesen Analysen entdeckten wir, dass die Autophagie ein natürlicher Gegenspieler der Gefäßverkalkung darstellt. Daher setzten wir Autophagie-induzierende Medikamente in präklinischen Test ein und fanden in der Tat eine geringere Gefäßverkalkung und ein verlängertes Überleben. Parallel dazu beobachteten wir, dass die urämische Mediaverkalkung mit einer Veränderung des microRNA Expressionsmusters einherging. Auffallend dabei war vor allem, dass die Verminderung der microRNA-142-3p mit einer vermehrten Gefäßsteifigkeit der Körperschlagader und einer verminderten Acetylcholinvermittelten Gefäßerweiterung assoziiert war. Daher testeten wir die pharmakologische Gabe von microRNA-142-3p in präklinischen Untersuchungen und konnten in der Tat die Acetylcholin- vermittelte Gefäßerweiterung verbessern. Diese Experimente unterstreichen die Bedeutung der von der Gefäßinnenwand abgegebenen Botenstoffe für die Regulierung der Gefäßspannung und verweisen auf therapeutische Möglichkeit, diese über die Gabe von microRNA klinisch zu nutzen. Zusammenfassend konnten in diesem Einzelprojekt mehrere vielversprechende pharmakologischen Therapiekonzepten gegen die Mediaverkalkung identifiziert, analysiert und weiterentwickelt werden, um in Zukunft die Gefäßverkalkung mit ihren klinischen Folgeerkrankungen besser behandeln zu können.