Genetische Ursachen spät beginnender hereditärer Neuropathien

Hereditäre Neuropathien, auch Charcot-Marie-Tooth (CMT) Syndrom genannt, sind die häufigsten vererbten Erkrankungen des peripheren Nervensystems mit einer geschätzten Prävalenz von 1:2500. Hauptmerkmale sind Fußdeformitäten, eine langsam fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie der distalen Muskulatur mit daraus folgender Gangstörung. Die Beschwerden setzen meist in der 1. -2. Lebensdekade ein, selten aber auch erst nach dem 35. Lebensjahr. Manchmal bestehen auch distale Gefühlsstörungen sowie ein Muskelschwund in den Händen oder andere Zusatzsymptome. Die hereditären Neuropathien sind klinisch und genetisch sehr heterogen. Unsere Arbeitsgruppe war eingehend an der Entdeckung von fünf verantwortlichen Genen (BSCL2, TRPV4, ATL1, FBLN5, REEP1) involviert. Dennoch bleibt die genetische Ursache bei vielen Patienten mit hereditären Neuropathien weiterhin unklar. Dieses Projekt konzentriert sich auf die Identifikation neuer CMT-Gene, in denen Mutationen zu spät beginnenden Neuropathien führen. Letzte zeigen oft einen schweren Verlauf mit ausgeprägter Gangstörung bis zur Rollstuhlabhängigkeit. Die Abgrenzung gegenüber erworbenen Formen ist meistens schwierig, da eine Familienanamnese oft fehlt. Die Verzögerung der korrekten Diagnose führt daher nicht selten zur Anwendung nicht effizienter, teurer und auch nebenwirkungsreicher Therapien. Zur Identifikation ursächlicher Gene werden Next Generation Sequencing = NGS Methoden (Whole Exome und Whole Genome Sequencing in ausgewählten Fällen) angewandt, die es erheblich erleichtern, den genetischen Hintergrund auch in kleinen Familien oder bei Einzelpersonen aufzudecken. Die Kenntnis über die genaue Ursache dieser Erkrankung ist entscheidend für die Differentialdiagnose gegenüber erworbenen Neuropathien und deren gezielte Behandlung. Die Entdeckung neuer Gene ermöglicht funktionelle Studien und Tierversuche, die für die Entwicklung und Anwendung zukünftiger Therapien entscheidend sind, die dann sowohl für hereditäre als auch erworbene Formen abwendbar sein könnten.

Hereditäre Neuropathien, auch Charcot-Marie-Tooth (CMT) Syndrom genannt, sind die häufigsten vererbten Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Hauptmerkmale sind eine langsam fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie der distalen Muskulatur mit daraus resultierender Gangstörung, sowie distale sensible Ausfälle. Die Erkrankung beginnt meistens in der 1.- 2. Lebensdekade, selten aber auch erst nach dem 35. Lebensjahr. Insbesondere bei den spät beginnenden Verlaufsformen der hereditären Neuropathien bleibt die genetische Ursache bei vielen Patienten unklar. Die Abgrenzung gegenüber erworbenen Formen ist häufig auch bei angemessener und umfangreicher Diagnostik schwierig, da oft keine positive Familienanamnese vorliegt. Daher erhalten Patienten dann keine genaue ätiologische Zuordnung, etwa 50% werden schließlich als chronisch-idiopathische Neuropathien eingestuft. Dieses Projekt konzentrierte sich auf die Identifikation neuer CMT-Gene, in denen Mutationen zu spät beginnenden Neuropathien führen. Mehr als 300 Patienten mit und ohne Familienanamnese wurde im Rahmen der Studie rekrutiert. Mittels Anwendung des Whole Exome Sequencing (WES) identifizierten wir heterozygote Varianten im MME Gen, welches die Metalloprotease Neprilysin kodiert, als eine bisher unbekannte Ursache für spät beginnende hereditäre axonale Neuropathien. Der Phänotyp war insbesondere durch einen schweren und rasch progredienten Verlauf charakterisiert, wobei sich die Erkrankung vor allem an den unteren Extremitäten manifestierte. Bei Patienten mit heterozygoten Mutationen im MME-Gen und auch bei In-vitro Studien konnte eine erniedrigte Enzymkonzentration und Enzymaktivität des Genprodukts Neprilysin gezeigt werden. In einer Folgestudie zeigten wir, dass bei 21% der Patienten, welche mit WES untersucht wurden, pathogene Varianten in bekannten Genen, welche zur CMT Erkrankung oder auch zu anderen Erkrankungen führen, welche mit einer Neuropathie assoziiert sind, vorliegen. Bei Patienten, welche als chronisch-idiopathisch klassifiziert waren, fand sich ein genetischer Hintergrund bei 15%. Bei klarer positiver Familienanamnese erhöhte sich der diagnostische Output auf 30%. MME war das bei weitem häufigste mutierte Gen. Zusätzlich untersuchten wir Patienten mit spät beginnenden, primär demyelinisierenden Neuropathien und zeigten, dass hier Mutationen im Fibulin 5 (FBLN5) Gen häufig sind und zu einem typischen, gut erkennbaren Phänotyp führen. Die Entdeckung neuer Gene, welche die Ursache für spät beginnende Neuropathien darstellen, gibt wichtige Aufschlüsse über die Pathogenese der Erkrankung und ermöglicht nun funktionelle Studien und Tierversuche, welche für die Entwicklung und Anwendung zukünftiger Therapien entscheidend sind, die dann sowohl für hereditäre als auch erworbene Formen abwendbar sein könnten.