Mikroglia-Aktivierung und Neurodegeneration in Multipler Sklerose

Multiple Sklerose ist eine entzündliche Entmarkungserkrankung, die im chronischen Verlauf zu schweren neurologischen Ausfällen und ausgeprägten degenerativen Veränderungen im Gehirn und Rückenmark führt. Entzündungshemmende Therapien zeigen positive Effekte im frühen Stadium der Erkrankung, sind jedoch bei Patienten, die bereits in das progrediente Stadium der Erkrankung eingetreten sind, unwirksam. Die Mechanismen, die zur Schädigung des Nervensystems in der progredienten Phase der Erkrankung führen, sind gegenwärtig noch ungeklärt. Unser Forschungsprojekt beruht auf der Hypothese, dass die Entzündung im Nervensystem eine Kaskade von sekundären Mechanismen in Gang setzt, die durch den Verlust der Myelinscheiden, durch die Degeneration der Axone in den Erkrankungsherden und durch alternsbedingte Veränderungen des zentralen Nervensystems amplifiziert werden. Die Aktivierung der Mikrogliazellen scheint in dieser pathogenetischen Kaskade eine zentrale Rolle zu spielen. Im gegenständlichen Projekt planen wir die phenotypischen und funktionellen Veränderungen der Mikrogliazellen im alternden Gehirn sowie in Patienten mit Multiple Sklerose oder Alzheimerscher Erkrankung mit Hilfe von neu entwickelten Markern zu erfassen und mit denen in experimentellen Modellen der Erkrankungen zu vergleichen. In neuen experimentellen Modellen planen wir zu klären, in wie weit eine chronische Dysregulation der Mikroglia die alternsabhängige Neurodegeneration und Eisenablagerung im Gehirn beschleunigt und die Schädigung des Nervensystems im Rahmen entzündlicher Erkrankungen potenziert. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen neue therapeutisch nutzbare Erkenntnisse zur Pathogenese chronischer entzündlicher und neurodegenerativer Erkrankungen des Nervensystems liefern werden. Darüber hinaus sollen in diesem Projekt neue experimenteller Modelle entwickelt werde, die für die Testung neuer Therapieverfahren für Patienten mit progredienter multipler Sklerose geeignet sind.

Entzündliche Veränderungen, ausgelöst durch Zellen und Mediatoren des Immunsystems, sind nicht nur für die Entstehung klassischer entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems, wie z. B. der multiplen Sklerose, verantwortlich, sondern spielen auch eine bedeutende Rolle in der Schädigung des Gehirns im Rahmen vaskulärer oder neurodegenerativer Erkrankungen. Mikrogliazellen sind die Abwehrzellen des Immunsystems im Gehirn und Rückenmark. Sie haben wichtige Funktionen sowohl im normalen als auch im geschädigten Gehirn. Bisherige Erkenntnisse zur Funktion dieser Zellen wurden vorwiegend in experimentellen Modellen erhoben. Unser Projekt liefert erstmals detaillierte Informationen über den Phänotyp und die Funktion von Mikrogliazellen im normalen menschlichen Gehirn und in Erkrankungen wie der multiplen Sklerose, des Schlaganfalls und der Alzheimerschen Erkrankung. Die Arbeiten zeigten, dass die erkrankungsspezifischen Muster der Mikroglia Aktivierung in den Erkrankungen des Menschen und in den vorliegenden experimentellen Modellen ähnlich sind, dass sich jedoch beim Menschen diese Erkrankungen in einem Gehirn entwickeln, in denen die Mikroglia bereits in einem aktivierten Zustand vorliegt. Wir haben daher in verschiedenen Modellen untersucht, ob eine Voraktivierung der Mikroglia im Rahmen entzündlicher Erkrankungen des Nervensystem zu einer Erkrankungsprogression führt, wie sie bei Patienten mit multiple Sklerose typischerweise auftritt. Dies war in dem von uns gewählten Modell einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, die durch T-Zell vermittelte Autoimmunität induziert wird, nicht der Fall. Unsere Daten weisen darauf hin, dass das Modell der durch Autoimmunität vermittelten Enzephalitis die Entzündungsreaktion im Gehirn von multiple Sklerose Patienten nur bedingt reproduziert. Sie liefern auch eine Erklärung, warum Therapien, die sich sehr spezifisch gegen Krankheitsmechanismen dieses Modells richten, keine überzeugenden positiven Effekte in der Behandlung von MS Patienten erzielt haben.