Die Rolle des MAZR/Runx3 Komplexes in Effector CD8+ T-Zellen

Effektor T-Zellen spielen eine bedeutende Rolle in den Immunantworten auf Virusinfektionen oder Tumore, weshalb die Klärung des molekularen Mechanismus der T-Zell-Differenzierung ein grundlegendes Thema in der T-Zell-Immunologie darstellt. Transkriptionsfaktoren wie der Runx-Komplex, Eomesodermin, T-bet und andere regulieren nachweislich die Effektor CD8+ T-Zell-Differenzierung. Wir konnten zeigen, dass der Transkriptionsfaktor MAZR die Helfer-versus-zytotoxische T-Zell- Entscheidung von doppelt positiven Thymozyten in Richtung der zytotoxischen Linie reguliert. In weiterführenden Experimenten hat sich gezeigt, dass MAZR direkt mit Runx interagiert, und dass beide Transkriptionsfaktoren gemeinsam die T-Zell- Entwicklung kontrollieren. In Folge habe ich präliminäre Daten generiert, die unterstreichen, dass die synergistische Aktivität von MAZR und Runx3 für die Etablierung des Effektor-Zell-Programmes von CD8+ T-Zellen notwendig ist. Im Rahmen dieses Antrages plane ich die Rolle des MAZR/Runx3 Komplexes während der Effektor CD8+ T-Zell-Differenzierung zu untersuchen. Mit in vitro als auch in vivo experimentellen Ansätzen werde ich die Effektorfunktion von CD8+ T-Zellen, denen MAZR und/oder Runx3 fehlen, umfassend analysieren. Darüber hinaus werde ich eine Genom-weite Analyse der Auswirkungen von MAZR und Runx3 auf globale Änderungen in der Genexpression während der Effektor CD8+ T-Zell-Differenzierung durchführen. Ich bin davon überzeugt, dass meine Studie neue Erkenntnisse über die Funktion von MAZR und Runx3 in Effektor CD8+ T-Zellen offenbart und unser Verständnis diesestranskriptionellen Netzwerkes, das die Effektor T-Zell- Differenzierung steuert, signifikant vorantreiben wird.

CD8+ T- Zellen sind eine wichtige Komponente des angeborenen Immunsystems. Nachdem diese aktiviert werden, folgt deren Differenzierung in zytotoxische T-Lymphozyten (ZTL), welche eine essenzielle Rolle bei antiviralen als auch bei antitumoralen Immunreaktionen spielt. Deshalb ist die Aufklärung von molekularen Mechanismen, die die ZTL-Differenzierung regulieren, ein fundamentales Thema im Bereich der Grundlagenforschung der Immunologie und hat einen profunden Einfluss auf die klinische Forschung (z.B. therapeutische Intervention zur Behandlung von viralen Infektionen und Immuntherapie von Krebskrankheiten). Mit der Unterstützung des FWF Projekts P27477 haben wir transkriptionelle Regulationen erforscht, welche einen wichtigen Aspekt von molekularen Mechanismen darstellen, die die Entwicklung von ZTL regulieren. Basierend auf eine vorhergehende Studie, haben wir uns im speziellen auf zwei Transkriptionsfaktoren konzentriert, MAZR und Runx3, und haben deren Funktion in ZTL mittels der Anwendung von diversen experimentellen Methoden wie etwa den Gebrauch von genetisch modifizierten Mausstämmen, Next Generation Sequencing und in vivo Infektionsmodellen, erforscht. Unsere Daten haben gezeigt, dass MAZR eine kompensatorische Rolle in ZTL-spezifischen transkriptionellen Programmen, welche von Runx3 reguliert werden, spielt und, dass die gemeinsame Aktivität dieser beiden Transkriptionsfaktoren für eine angemessene Immunantwort von ZTL wichtig ist. Zusätzlich dazu, haben wir unsere Studien erweitert um die Rolle von Gedächtniszellen (einer Subpopulation von ZTL, die über längere Perioden weiterlebt und für erneute Immunantworten wichtig sind) zu erforschen. Hierbei haben wir herausgefunden, dass MAZR die Entwicklung von einer Untergruppe von Gedächtniszellen einschränkt, welche im Gegenzug dazu von Runx3 gefördert wird. Demnach hat unser Projekt ein regulatorisches Zusammenspiel zwischen den beiden Transkriptionsfaktoren identifiziert, welches spezifisch in bestimmten Entwicklungsphasen agiert und trägt hiermit zu einem besseren Verständnis von molekularen Mechanismen, die die Entstehung von ZTL und Gedächtniszellen steuern, bei.