HDAC1 und HDAC2 als Regulatoren der Tumorgenese

Histondeazetylasen (HDACs) sind Chromatin-assoziierte Regulatorproteine, die den Zellzyklus, Zellwachstum und Differenzierung kontrollieren. Die Verwendung von HDAC- Hemmern ist ein vielversprechender Ansatz in der Krebstherapie und generelle HDAC- Inhibitoren sind bereits für die Behandlung von kutanen T-Zell-Lymphomen zugelassen. Allerdings ist die Bedeutung der einzelnen Mitglieder der HDAC-Familie für unterschiedliche Krebserkrankungen zum größten Teil unerforscht. Wir haben kürzlich die eng miteinander verwandten Klasse I Deazetylasen HDAC1 und HDAC2 als Regulatoren der epidermalen Zellvermehrung in einem transgenen Mausmodell identifiziert (Winter et al. (2013), EMBO J.). HDAC1 und HDAC2 tragen signifikant zur gesamten zellulären Deazetylase-Aktivität in der Epidermis bei und eine teilweise Reduktion der HDAC1/HDAC2-Aktivität führt zu epidermalen Hyperproliferation und spontaner Tumorbildung. Überraschenderweise verursacht das Fehlen von HDAC1, aber nicht von HDAC2 in der Epidermis zu einer beschleunigten Tumorbildung in einem genetisch induzierten Maus-Hautkrebsmodell. Im Gegensatz dazu führt der komplette Verlust von HDAC1 und HDAC2 zu einer stark beeinträchtigten Zellproliferation und Apoptose. Unsere auf diesen Daten basierende Arbeitshypothese besagt, dass abhängig von der Gendosis und den betroffenen EnzymenHDAC1 und HDAC2 entweder Onkogen-oder Tumorsuppressor-Funktion in der Epidermis haben können. Weißer Hautkrebs wie das Basalzellkarzinom und das Plattenepithelkarzinom ist weltweit die häufigste Krebsart, verursacht aber nur relative wenige Todesfälle. Andererseits sind Plattenepithelkarzinome wie das Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom für den Tod von einer viertel Million Menschen pro Jahr verantwortlich. In diesem Projekt werden wir HDAC1 und HDAC2 als potentielle Targets für die Therapie von Weißer Hautkrebs und Kopf-Hals- Plattenepithelkarzinomen testen. Dazu werden wir Mausgenetik, Knockdown-Ansätze, Anwendung neuentwickelterInhibitoren und genomweite Genexpressionanalyse kombinieren, um die Rollen von HDAC1 und HDAC2 in Tumoren von Maus und Mensch zu ergründen. Des Weiteren werden wir die Folgen der genetischen Inaktivierungvon HDAC1/HDAC2 mit den Effekten von spezifischen HDAC-Inhibitoren in Hauttumoren und Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen vergleichen. Unser Projekt wird Einblicke in die individuelle und überlappende Wirkungsweise von HDAC1 und HDAC2 in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von epidermalen Tumoren ermöglichen und ist deshalb von hoher Relevanz für die Anwendung von HDAC-Inhibitoren als Tumortherapeutika.

Als größtes Organ unseres Körpers ist die Haut andauernd Krankheitserregern ausgesetzt und hat eine essentielle Funktion als Schutz gegen die Umgebung und infektiöse Agentien. Die äußerste Schicht der Haut, die Epidermis, stellt eine wichtige Barriere gegen Viren, Bakterien und Pilze dar. Epigenetische Mechanismen spielen eine wichtige Rolle in der Schutzfunktion der Epidermis. Das angeborene Immunsystem des Menschen ist in der Lage, Krankheitserreger zu erkennen und unschädlich zu machen. Es erkennt diese Erreger unter anderem anhand ihrer RNA und DNA. Diese Nukleinsäuren existieren aber auch in menschlichen Zellen. Daher muss das Immunsystem in der Lage sein, körpereigene Substanzen von körperfremden zu unterscheiden, um Autoinflammation oder Autoimmunerkrankungen zu vermeiden. Das nennt man auch Self/Non-Self-Diskriminierung. In diesem Projekt konnte gezeigt werden, dass das epigenetische Schlüsselenzym DNA-Methyltransferase 1 ein wichtiger Faktor für die Vermeidung von Autoinflammation ist. Die Methylierung der DNA ist einer der wichtigsten epigenetischen Mechanismen in unseren Zellen. Sie kontrolliert die zellspezifische Expression von Genen. Außerdem verhindert dieser Mechanismus die Aktivierung von zelleigenen Viren, den sogenannten Transposons, die ihre Position im Genom verändern können. Fehlen des epigenetischen Schlüsselenzyms DNA-Methyltransferase 1 führt zu Autoinflammation und pathologischen Veränderungen in der Haut. Eine derart reduzierte DNA-Methylierung verursacht aber nicht nur die Aktivierung von Transposons, sondern auch eine gewisse genomische Instabilität, die zum Auftreten von DNA außerhalb des Zellkerns führt (Mikronuclei). Wenn sich Mikronuclei bilden, erkennt cGAS, einer der Hauptregulatoren des angeborenen Immunsystems, die DNA fälschlicherweise als fremd bzw. "non-self" und aktiviert das Immunsystem. Die Resultate dieses Projekts sind einerseits für weitere Untersuchungen der Ursache von Autoinflammationserkrankungen relevant und können andererseits auch eine Erklärung für die positiven Effekte von epigenetischen Medikamenten auf die Wirksamkeit der Immuntherapie gegen Krebs geben.