Neue Licht-aktive Modulatoren/Marker von TRPC3/6-Kanälen

Transient receptor potential (TRP)-Kanäle umfassen bei Säugern sechs verwandte Proteinfamilien. Die menschliche TRP-Canonical (TRPC) Unterfamilie dieser Proteine (TRPC1/3/4/5/6/7) bildet Kationenkanäle für den Ca2+- und Na+- Ionentransport, die in vielen Säugetierzelltypen zu finden sind und sich bei wichtigen (patho)physiologischen Prozessen beteiligen. TRPC3/6 Kanäle scheinen insbesondere mit der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, und Herzrhythmusstörungen verbunden. Demzufolge erscheinen TRPC Kanäle derzeit als ein vielversprechendes Ziel für die Arzneimittelentwicklungen. Die Entwicklung entsprechender pharmakotherapeuticher Ansätze erfordert aber ein noch wesentlich besseres Verstehen der zellulären Rolle und Bedeutung der Kanäle. Dazu sind vor allem bessere Stratiegien zur experimentellen Kontrolle der Kanalfunktionen und tiefere Einblicke in die Pharmakologie nötig. Eines der Ziele diese Projektes ist deshalb die Synthese von kleinen Modulatoren (Inhibitoren/Aktivatoren) der TRPC3/6-Kanälen, welche in ihrer Aktivität durch Licht kontrolliert werden können, so genannte "Photoswitches" (zB Azobenzene). Damit wäre die Steuerung zellulärer Ereignisse mit bisher unerreichter räumlicher und zeitlicher Präzision möglich . Basierend auf unserer Erfahrung bei der Synthese von Pyrazol-Inhibitoren und Benzimidazolon-Aktivatoren von TRPC-Kanälen sowie unsere Expertise in Mikrowellen- und Durchflusschemie, streben wir die Synthese verschiedener Photoliganden an, um die gerade entstehende Pharmakologie von TRPC3/6-Kanälen zu erforschen. Ein weiteres Ziel ist es, basierend auf kleinen, auf Licht-sensitivien Molekülen, effective Photoaffinitätsmarker herzustellen. Diese würden bei der Aufklärung von potentiellen Ligand-Bindungsstellen in den TRPC3/6- Kanälen sowie bei der Strukturaufklärung von TRPC3/6-Kanälen von großem Nutzen sein. Die geplante Forschung soll wesentlich zum spannenden und schnell wachsenden Bereich der Optoregulation biologischer Funktionen in Säugerzellen aner auch zu einem besseren Verständnis von Struktur und zellulärer Funktion von TRPC3/6- Kanälen beitragen. Unsere Ergebnisse sollten einen wichtigen Schritt zur Weiterentwicklung der Pharmakologie von TRPC3/6 Kanälen darstellen. Die dabei entwickelten experimentellen Werkzeuge sollen einerseits die Erforschung der (patho)physiologischen Rolle von TRPC-Kanälen erleichtern und eine Basis für die weitere Wirkstoffforschung und -entwicklung bilden.

Transient receptor potential (TRP)-Kanäle umfassen bei Säugern sechs verwandte Proteinfamilien. Die menschliche TRP-Canonical (TRPC) Unterfamilie dieser Proteine (TRPC1/3/4/5/6/7) bildet Kationenkanäle für den Ca 2+- und Na+-Ionentransport, die in vielen Säugetierzelltypen zu finden sind und sich bei wichtigen (patho)physiologischen Prozessen beteiligen. TRPC3/6 Kanäle scheinen insbesondere mit der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, und Herzrhythmusstörungen aber auch bei neurologischen Erkrankungen und Tumoren beteiligt zu sein. Demzufolge erscheinen TRPC Kanäle derzeit als ein vielversprechendes Ziel für Arzneimittelentwicklungen. Entsprechende pharmakotherapeutische Ansätze erfordern aber ein noch wesentlich besseres Verstehen der zellulären Rolle und Bedeutung dieser Kanäle. Dazu sind vor allem bessere Strategien zur experimentellen Kontrolle der Kanalfunktionen und ein tieferes Verständnis der TRPC Pharmakologie nötig. Eines der Ziele dieses Projekts war deshalb die Synthese von kleinen Modulatoren (Inhibitoren/Aktivatoren) von TRPC3/6-Kanälen, welche in ihrer Aktivität durch Licht kontrolliert werden können, sogenannte "Photoswitches" (zB. Azobenzene). Damit wäre die Steuerung zellulärer Ereignisse mit bisher nicht gekannter räumlicher und zeitlicher Präzision möglich. Basierend auf unserer Erfahrung bei der Synthese von Pyrazol- Inhibitoren und Benzimidazolon-Aktivatoren von TRPC-Kanälen sowie unsere Expertise in Mikrowellen- und Durchflusschemie, ist uns die Synthese verschiedener photochromer Liganden gelungen und konnten damit die Molekulare Pharmakologie von TRPC3/6- Kanälen detailliert erforschen und auch native Kanäle einer effektiven Steuerung durch Licht zugänglich machen. Ein spezifisches Ziel war es, basierend auf kleinen (licht- sensiblen) Molekülen, die Aufklärung von potentiellen Ligand-Bindungsstellen in den TRPC3/6-Kanälen sowie bei der Strukturaufklärung von TRPC3/6-Kanälen zu erforschen. Mittels der von uns synthetisierten Aktivatoren ist es uns auch gelungen solche Schlüsselstellen im TRPC3-Proteinstruktur zu finden. Die erzielten Ergebnisse unserer Forschungen haben wesentlich zum spannenden und schnell wachsenden Bereich der Optoregulation biologischer Funktionen in Säugerzellen aber auch zu einem besseren Verständnis von Struktur und zellulärer Funktion von TRPC3/6-Kanälen beigetragen und sind einen wichtigen Schritt zur Weiterentwicklung der Pharmakologie von TRPC3/6 Kanälen geworden. Die entwickelten experimentellen Werkzeuge werden einerseits die weitere Erforschung der (patho)physiologischen Rolle von TRPC-Kanälen erleichtern und andererseits eine Basis für erfolgreiche Wirkstoffforschung und -entwicklung bilden. Diese Ergebnisse wurden in high-value Forschungszeitschriften veröffentlicht.