Modulation der Chaperon-vermittelten Autophagie durch CRAF

Während ihres Wachstums müssen Zellen gealtertes Material, wie z.B. schadhafte Organellen und Proteine, mit neuem ersetzen. Das zu beseitigende Material wird dabei nicht vollständig zerstört, sondern es wird in seine Grundbausteine zerlegt. Diese können Zellen wiederum in Hunger- oder Stresssituationen verwenden, um ihr Überleben zu sichern. Das geschieht durch einen als Autophagie (wörtlich "sich selbst Essen") bezeichneten Mechanismus. Autophagie findet in spezialisierten Organellen, den Lysosomen (wörtlich: "zersetzende Organellen"), statt. Der Abbau von ganzen Organellen oder von Teilen des Cytosols ist sehr gut untersucht. Er wird "Makroautophagie" genannt, um zu veranschaulichen, dass dieser Mechanismus große Strukturen verarbeiten kann. Der Abbau von löslichen Proteine hingegen erfolgt mit Hilfe eines Chaperons, das Proteine, die zerstört werden sollen, erkennt und zum Lysosom begleitet, wo sie abgebaut werden. Dieser Mechanismus wird "Chaperon-vermittelte Autophagie" gennant und reguliert die Menge von schätzungsweise 30% aller Proteine in der Zelle. Makro- und Chaperon-vermittelte Autophagie sind somit als wichtige Qualitätsicherungsmechanismen zu betrachten und sind für das Überleben von Zellen essentiell. Der Funktionsverlust dieser Mechanismen, und insbesondere der Chaperon-vermittelten Autophagie, hat für den gesamten Organismus schlimme Folgen, die von Neurodegeneration bis zur Krebsentstehung reichen können. Um die Chaperon-vermittelten Autophagie für therapeutische Zwecke modulieren zu können ist es unerlässlich, so viel wie möglich über die Mechanismen, die sie regulieren, zu lernen. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass diese Art von Autophagie durch das signaltransduzierende Protein CRAF reguliert wird, das an der Tumorentstehung beteiligt ist und dementsprechend ein wichtiges Zielmolekül in der Krebstherapie darstellt. Wir wollen die Verbindung zwischen diesem Signalvermittler und Autophagie unter Verwendung biochemischer und zellbiologischer Methoden weiter erforschen. Unsere Experimente werden grundlegende Information über die Kontrolle der Autophagie durch extrazelluläre Signale liefern, und könnten den Weg für die selektive Manipulation von krankheitsrelevanten Proteinabbaumechanismen ebnen.