PCK2 in Lungentumoren: Rolle für Metabolismus und Wachstum

Tumorzellen weisen einen stark erhöhten Bedarf an Glucose (Traubenzucker) auf, welcher paradoxerweise zu Glucosemangel in schlecht durchbluteten Tumorarealen führt. Die sogenannte Gluconeogenese, ein Stoffwechselweg für die Synthese von Glucose aus kleineren Stoffwechselprodukten, ist in Tumorzellen bisher kaum untersucht worden. Vor kurzem konnte unsere Gruppe zeigen, dass ein für die Gluconeogenese verantwortliches Enzym (Molekül), die Phosphoenolpyruvat Carboxykinase (PEPCK, PCK2), das Überleben von Lungenkrebszellen unter Glucosemangel erhöht. Neben ihrer Hauptfunktion in der Gluconeogenese in der Leber vermittelt die PEPCK (PCK2) die Synthese wichtiger Bausteine in verschiedenen Zellen. Die genaue metabolische Funktion von PCK2 in Tumorzellen ist jedoch unbekannt. In der vorliegenden Studie soll untersucht werden, welche Moleküle über den PCK2 Weg verstoffwechselt werden. Weiters soll untersucht werden, ob und welche zellulären Bestandteile über diesen Stoffwechselweg in Lungenkrebszellen aufgebaut werden. Dies würde erstmals zeigen, dass in Tumorzellen eine Umkehr des bekannten Glucose-Abbauweges (Glykolyse) unter Glucosemangel stattfinden kann. Die Signaltransduktionswege, welche die Aktivität von PCK2 und damit die Anpassung von Lungenkrebszellen an Stressbedingungen steuern, sind bisher unbekannt. Wir werden diese mit Hilfe von pharmakologischen Hemmernund molekularbiologischen Methoden untersuchen. Letztlich wird die Rolle des PCK2 Stoffwechselweges für das Tumorwachstum und für das Ansprechen auf Chemotherapie im Mausmodell in vivo untersucht werden. Damit soll geklärt werden, ob PCK2 ein potenzieller Angriffspunkt bei der Therapie von Lungenkrebs sein könnte.

Krebszellen passen ihren Stoffwechsel an, um ihr Wachstum und ihre Vermehrung zu ermöglichen. Eine Reduktion von Nährstoffen und Ausgangsstoffen für den Stoffwechsel aufgrund mangelnder Versorgung bewirkt Anpassungsreaktionen in den Tumorzellen, die für das Überleben unter ungünstigen Bedingungen von Bedeutung sind. Diese sind noch nicht ausreichend untersucht. Wir konnten in einer früheren Arbeit zeigen, dass Lungenkrebszellen unter Nährstoffmangel ein Enzym aktivieren, das PCK2, das normalerweise der Neubildung von Zucker (Glucose) in der Leber dient. Wie die Tumorzellen dieses Enzym einsetzen und ob es für das Tumorwachstum von Bedeutung ist wurde im vorliegenden Projekt untersucht. Dabei wurde das Enzym mit genetischen Methoden (RNA Interferenz) in Lungenkrebszelllinien blockiert und der Stoffwechsel mittels stabil isotopmarkierter Ausgangsstoffe und Massenspektrometrie untersucht. Es zeigte sich erstmals, dass PCK2 für die Bildung bestimmter zellulärer Fette (Lipide) benötigt wird, wenn die Glucoseversorgung reduziert ist. Bei Hemmung der PCK2 kam es zu einer deutlichen Abnahme dieser Lipide, die für die Bildung der Membranen (Zellbegrenzungen) wichtig sind. Die Hemmung des Enzyms in einem Tumor-Mausmodell führte zu einer deutlichen Reduktion des Tumorwachstums. In einer Untersuchung von Lungenkrebsmaterial aus fast 500 Patient*innen zeigte sich, dass dieser Nebenweg des Stoffwechsels, der auch in der normalen Lunge zu finden ist, sehr häufig in den Tumoren aktiviert wird. Ein Zusatzbefund der Untersuchung war, dass die Zellen am Tumorrand, die ins normale Gewebe einwachsen, PCK2 bevorzugt bilden. Ein Sauerstoffüberangebot in diesen Zellen könnte die PCK2 Bildung fördern, während Sauerstoffmangel, der häufig in Tumorzentrum vorhanden ist, PCK2 unterdrückt, wie Untersuchungen an Zelllinien ergaben. Die Co-existenz beider Stoffwechselwege bei Lungenkrebs wurde bisher nicht untersucht und ist von großer Relevanz für die Entwicklung möglicher Therapieansätze mit dem Glucose-Stoffwechsel als Angriffspunkt. Eine im Zuge des Projekts etablierte Methode für die Detektion von Lipidbestandteilen führte weiters zur Identifizierung eines bestimmten Membranlipids, das im Tumorgewebe rascher umgesetzt wird als im Normalgewebe. Das Projekt leistete einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Rolle des PCK2 in Krebszellen sowie der Mechanismen der Anpassung von Krebszellen an Mangelzustände. In Zukunft könnten diese Erkenntnisse für die Entwicklung von Krebstherapien genützt werden.