Einfluss adhärenter Blutplättchen auf den Zottentrophoblast

Mütterliche Blutplättchen, die an der Zottenoberfläche der Plazenta adhärieren, werden bei mikroskopischen Routineuntersuchungen aufgrund ihrer kleinen Größe und des fehlenden Zellkerns häufig außer Acht gelassen. Dennoch stellen adhärente mütterliche Blutplättchen eine unterschätzte Quelle für regulierende Faktoren dar, die Trophoblastzellen der Plazenta und deren Interaktion mit zirkulierenden mütterlichen Blutzellen beeinflussen können. Wir konnten vor kurzem mütterliche Blutplättchen auf der Zottenoberfläche im Plazentagewebe des ersten Schwangerschaftsdrittels nachweisen, was darauf hinweist dass die Anlagerung mütterlicher Blutplättchen an Plazentazotten ein durchaus normaler Prozess selbst in frühen Phasen der Schwangerschaft ist. Darüber hinaus zeigten unsere bisherigen Untersuchungen an Plazentagewebe und deren freigesetzten Moleküle beachtliche Konzentrationen an Plättchenfaktoren. Auf diese vorläufigen Beobachtungen basierend, soll in diesem Projekt die Hypothese getestet werden ob der relative Anteil an adhärenten mütterlichen Blutplättchen an der Zottenoberfläche der Plazenta über den Verlauf der Schwangerschaft ansteigt und ob dies mit dem Ausmaß an Zottenfibrinoid, das proteinöse Ablagerungen an der Zottenoberläche darstellt, korreliert. In diesem Zusammenhang soll dieses Projekt auch Daten über die Häufigkeit adhärenter mütterlicher Blutplättchen im Plazentagewebe von Präeklampsie-Schwangerschaften, die durch Bluthochdruck und Eiweiß im Urin charakterisiert werden, liefern. Zu diesem Zweck sollen Blutplättchen und FibrinoidablagerungeninPlazentagewebe vonGesunden und Präeklampsiepatientinnen mittels Nachweis spezifischer Marker detektiert werden. Da freigesetzte Plättchenfaktoren vielfältige Effekte auf diverse Zelltypen haben, soll dieses Projekt ermitteln ob Plättchenfaktoren die Zellteilung, Differenzierung und Hormonsekretion von Trophoblastzellen beeinflussen, und ob mütterliche Immunzellen, die die Plazenta passieren, durch freigesetzte Plättchenfaktoren aktiviert werden. Zu diesem Zweck sollen Trophoblastzellen und Plazentagewebe, sowie mütterliche Blutzellen mit Plättchenfaktoren kultiviert werden. Eine erhöhte Freisetzung von Plättchenfaktoren und die Aktivierung von zirkulierenden mütterlichen Blutzellen könnten ungünstige Auswirkungen auf den Zottentrophoblast haben und zu einem entzündungsfördernden Milieu in der Plazenta führen. Entzündungsfördernde Bedingungen beeinflussen frühe Plazentafunktionen und das Wachstum in der Frühschwangerschaft lange bevor sich klinische Veränderungen abzeichnen. Die Rolle von adhärenten mütterlichen Blutplättchen auf Zottentrophoblastzellen wurde bisher jedoch nicht untersucht und stellt eine wissenschaftliche Innovation dar. Aus diesem Grund können Ergebnissevon diesem Projekt neue mechanistische und therapeutische Ansätze für Schwangerschaftspathologien, die mit erhöhten adhärenten Blutplättchen an Plazentazotten einhergehen, eröffnen.

Daten aus diesem Projekt legen nahe, dass mütterliche Blutplättchen sehr früh in der Schwangerschaft in den sogenannten Zwischenzottenraum der humanen Plazenta gelangen können, da sie ab der 5. Schwangerschaftswoche auf der Oberfläche von Plazentazotten und in interzellulären Lücken von Trophoblastzellsäulen nachgewiesen werden konnten. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, dass die Aktivierung von mütterlichen Blutplättchen die Expression und Sekretion des klassischen Schwangerschaftshormons Humanes Choriongonadotropin (hCG) in der Plazenta des ersten Trimesters beeinträchtigen kann. Diese eingeschränkte hCG-Synthese ist nicht die Folge einer fehlerhaften morphologischen Trophoblastdifferenzierung, wie die Analyse differenzierungsassoziierter Gene und Elektronenmikroskopie von Plazentagewebskulturen des ersten Trimesters und Experimente mit einer Trophoblastenzelllinie zeigten. Inhibitor-Experimente legen eine Wechselwirkung zweier involvierter zellulärer Signalwege nahe, einschließlich einer möglichen kompetitiven Bindung von Transkriptions-Co-Aktivatoren, was folglich zu einer Einschränkung der hCG- Produktion führt. Während die Adhesion mütterlicher Blutplättchen auf der Oberfläche von Plazentazotten die hCG-Produktion beeinträchtigen kann, blieb die Bedeutung von mütterlichen Blutplättchen in den interzellulären Lücken von Trophoblastzellsäulen vorerst unklar. Immunhistochemische Färbungen legen nahe, dass Blutplättchen durch gefäßähnliche Kanäle in distale Teile von Trophoblastzellsäulen fließen und sich dort durch Austreten des mütterlichen Plasmastroms in benachbarte interzelluläre Trophoblastenlücken ausbreiten. In diesen distalen Teilen der Zellsäulen sind Trophoblasten durch Zellkontakte nur lose verbunden und weisen zahlreiche Oberflächenprojektionen auf, die sich in breite interzelluläre Lücken erstrecken, wie durch Transmissionselektronenmikroskopie gezeigt werden konnte. Innerhalb dieser Lücken wurden mütterliche Blutplättchen anhand ihres charakteristischen offenen Kanälchensystems, Glykogenpartikeln und Organellen wie Speichergranula identifiziert. Die beobachtete amöboide Form der Blutplättchen sowie das Auftreten von feinkörnigem Material in den Kanälchen legen eine Aktivierung der Blutplättchen und eine Ausschüttung des Granulagehalts nahe. Zellkulturexperimente zeigten, dass die Aggregation und Adhäsion von Blutplättchen nicht durch den Haupthistokompatibilitätskomplex, Klasse I, G (HLA-G), der hauptsächlich von Trophoblasten in Zellsäulen exprimiert wird, beeinflusst wird. Dennoch verleiten die Hinweise auf eine Thrombozytenaktivierung in diesen Bereichen zu Spekulationen über eine mögliche Rolle von Thrombozytenfaktoren bei Differenzierungsprozessen von Trophoblasten in den invasiven Phänotyp.