Funktion der A2A-Rezeptor-vermittelten IL-10 Regulation

Unsere derzeitigen experimentellen Daten deuten darauf hin, dass die Adenosin-2A-Rezeptoren (A2AR) - Signale in der myeloiden Immunzell-Biologie ein attraktives Ziel für die pharmazeutische Manipulation zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen einerseits und die Verstärkung von Antitumorreaktionen andererseits sind. Die vorgeschlagene Forschung sollte dazu beitragen, unser Wissen über die immunsuppressiven Mechanismen der A2AR-Signalwege in einem entzündeten Gewebe zu ergänzen. Der IL10-Promotor enthält Bindungsstellen für die Transkriptionsfaktoren NF-B, CREB, STAT und NFAT: AP- 1, und es wurde bereits gezeigt, dass NF-B, AP-1:NFAT (aber noch nicht CREB1) diesen Promotor in Immunzellen aktiviert. Unter Verwendung der EMSA-Analyse haben wir gezeigt, dass CREB1 eine A2AR- induzierte Bindungsaktivität für das CRE-Consensus-Oligonukleotid in wildtyp aber nicht A2AR-defizienten Zellen zeigt. In diesem Zusammenhang haben wir erste experimentelle Hinweise darauf, dass A2AR in vivo die LPS-vermittelte IL-10 (aber nicht TNF , IL-6 und IL-12p40) Transaktivierung selektiv regulieren kann, was zumindest eine Regulationsebene der A2AR:CREB1-Signal Transduktion in TLR4+ Myeloidzellen nahelegt. Da diese Transkriptionsregulation unter dem Einfluss von A2AR:CREB1 für die MDSC-Reaktionen zumindest in vitro eine wichtiges Regulativ zu sein scheint, lohnt es sich nun, die Relevanz dieses A2AR:CREB1:IL-10- Signalwegs in MDSC in vivo zu definieren. Daher wollen wir feststellen, ob - und wenn ja - wie ein abweichender A2AR:CREB1-Signalweg zu der veränderten Expression von IL-10 und damit bei der MDSC- Polarisation und/oder Immunsuppression bei Autoimmunität und möglicherweise anderen Immunerkrankungen beiträgt. Unsere Proof-of-Concept-Validierung unter Verwendung von Maus in vivo und Immunzellen ex vivo Analysen bestätigte eindeutig eine myeloische Zelltyp-spezifische A2AR:CREB1:IL-10-Signalachse als nichtredundanten und wesentlichen Immun-Checkpoint-Kandidat in der Autoimmunität. So ist die akademische Aufgabe dieses Projekts die Identifizierung molekularer Signaturen der A2AR-Funktion der MDSC-Biologie während der Entzündung und Autoimmunität unter Einsatz unserer etablierten Forschungsinstrumente und interdisziplinärer genetischer, immunologischer, biochemischer sowie proteomischer und genomweiter Transkriptions- Technologien. Dieses Konzept, sobald es validiert wurde, würde zeigen, dass das Targeting von A2AR mit einem selektiven Agonisten die Immunmikroumgebung in entzündeten ZNS-Geweben umformen und die autoreaktive T Zell-vermittelte Gewebeschädigung dämpfen kann, ohne direkt auf die Effektor T Zellen zu zielen. Dieses Projekt ist daher für seine wissenschaftlichen Implikationen als grundlegendes mechanistisches Wissen von Schlüsselaspekten bahnbrechend. In diesem Zusammenhang kann ein detailliertes Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen des Immunsystems, das von A2AR in der Autoimmunität und möglicherweise anderen Immunerkrankungen bestimmt wird, einen vielversprechenden Weg darstellen, Signalschwellen, insbesondere in myeloiden Zellen, therapeutisch zu modulieren.

"Pathomechanismus des Adenosin-2a-Rezeptors (A2aR) bei zerebraler Malaria aufgedeckt" Univ.-Prof. Gottfried Baier; http://www.baierlab.com/ Die Neuheit unserer FWF Forschungsergebnisse basiert auf der präklinischen Validierung einer Schlüsselrolle des A2aR-Signalweges bei schweren Verläufen der zerebralen Malaria (CM). Unser Projekterfolg basiert auf mechanistischen Einblicken in die molekularen und zellulären Prozesse des lymphatischen A2aR und seines nachgeschalteten Signalwegs während einer Plasmodium-Infektion. Durch unsere erfolgreiche Ausarbeitung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen konnten Wissenslücken zum A2aR-Signalweg geschlossen werden. Unsere sorgfältige Forschung hat daher das Potenzial, bahnbrechend zu sein, da es wichtige grundlagenwissenschaftliche Implikationen der lymphatischen A2aR-Achse als Beitrag zur Dysfunktion von CD8+ T-Zellen bei CM aufgedeckt hat. Unsere A2aR-zentrierte aktuelle Studie ergänzt solcherart die weltweit laufende Forschung an CM und könnte innovative Strategien zur Entwicklung neuer präventiver und therapeutischer Behandlungsmöglichkeiten für CM ermöglichen und dadurch zukünftig die Sterblichkeit bzw. neurologische Beeinträchtigung der CM-überlebenden Kindern in den Malaria-Endemie -Ländern z.B in Ostafrika mildern. Als nächster logischer Schritt soll ein Immuntherapieschema für CM entwickelt werden, indem wir bereits bestehende A2aR-Antagonisten umfunktionieren. Zusammengenommen belegen unsere Forschungsergebnisse eine neuartige Rolle des A2aR in der zerebraler Malaria Pathogenese. Somit erscheint zerebrale Malaria als gut behandelbarer Prozess und hebt dabei speziell A2aR als attraktives Ziel für die pharmazeutische Medikation hervor, um die sozioökonomische Belastung durch zerebrale Malaria signifikant zu verringern.