mTORC2 und Makrophagenfunktionen im Darm während Kolitis und Krebs

Makrophagen sind wichtige Zellen für die Aufrechterhaltung von Gewebeintegrität und Immunantworten im Gastrointestinaltrakt. Eine Fehlfunktion von Makrophagen kann zu chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen führen, welche dann die Entstehung von Darmkrebs fördert. Die Proteinkinase mechanistic target of rapamycin (mTOR) ist ein zentraler Regulator von metabolischen Prozessen, indem sie intrazelluläre und umgebungsabhängige Nährstoffmengen misst, um so die Aktivierung von Immunzellen auf entzündliche Reize hin regelt. Die Rolle von mTOR complex 2 (mTORC2) in Makrophagen für die Immunfunktionen des Gastrointestinaltraktes, einem Platz reichhaltiger Nährstoffe und bakteriellen Entzündungsreize, ist jedoch komplett unerforscht. Das Ziel unseres Forschungsprojektes ist es daher, die Rolle von mTORC2 in Makrophagen für Darmentzündungen und Darmkrebs zu erforschen. Wir werden in den nächsten 48 Monaten die Rolle von mTORC2 für die Interaktion von Metabolismus und Immunität erkunden. Durch eine Kombination von genetischen, pharmakologischen und metabolischen Methoden, werden wir die Funktion von mTORC2 in Mensch und Tier beforschen. Die Erkundung der Rolle von mTORC2 für Makrophagenfunktionen und Stoffwechsel könnte neue therapeutische Ansatzpunkte für die Kontrolle von Darmerkrankungen und Darmkrebs bringen. Darüberhinaus erwarten wir uns wichtige Erkenntnisse über die Funktion von mTORC2-Hemmern, die zurzeit klinisch gegen Krebs getestet werden.

Unerwartete Rolle von mTORC2 im Darmkrebs Neue Ergebnisse von ForscherInnen des Zentrums für Pathobiochemie und Genetik der MedUniWien zeigen, dass ein Protein namens mTORC2, gegen welches gerade neuartige Krebsmedikamente entwickelt werden, im Darmkrebs gar nicht aktiv ist. mTORC2-Aktivität fand sich nur in gewissen Immunzellen, welche mTORC2 zur Bekämpfung der Krebszellen benötigen. Ein Tumor besteht nicht nur aus Krebszellen sondern enthält auch eine große Anzahl unterschiedlicher Immunzellen, die normalerweise gegen die Krebszellen ankämpfen. Viele Tumore haben jedoch Strategien entwickelt, wie sie Immunzellen umprogrammieren können, damit diese dann sogar das Tumorwachstum unterstützen. Im Zeitalter der Immuntherapie, welche mit großem Erfolg das Immunsystem wieder reaktiviert, kommt der Erforschung wie Tumor- und Immunzellen interagieren eine zentrale Bedeutung zu. Hier spielt das Protein mTORC2 eine wichtige Rolle, welches derzeit das Ziel einer Reihe von neuartigen Medikamenten darstellt, die im Reagenzglas sehr erfolgreich das Wachstum von Krebszellen unterdrücken können. Deshalb gibt es hohe Erwartungen, dass mTORC2-Hemmer künftig gegen eine große Zahl von Krebserkrankungen erfolgreich sein könnten. Ein Forschungsteam der MedUniWien rund um die Gruppe von Thomas Weichhart, hat nun entdeckt, dass mTORC2 in Darmkrebszellen gar nicht aktiv ist, sondern nur in bestimmten Immunzellen, sogenannten Makrophagen, die normalerweise die Krebszellen bekämpfen sollten. Diese Daten wurden nun im Journal of Clinical Investigation Insight publiziert. Das Erstautorentrio bestehend aus Karl Katholnig, Birgit Schütz und Stephanie Fritsch mit ihren Kollegen konnte zeigen, dass eine hohe Aktivität von mTORC2 in Makrophagen wichtig ist, um das Wachstum von Darmkrebs im Tiermodell einzudämmen. Karl Katholnig erklärt: "Als wir im Tiermodell mTORC2 speziell in Makrophagen ausgeschaltet haben, hat sich das Wachstum des Darmtumors in diesen Mäusen beschleunigt. Birgit Schütz ergänzt: "Den gleichen Effekt hatte überraschenderweise auch ein mTORC2-Hemmer in diesem Darmkrebsmodell". Ein Zusammenhang konnte aber nicht nur im Tiermodel sondern auch in Menschen gezeigt werden. Stephanie Fritsch betont: "Wir fanden heraus, dass in Darmkrebspatienten eine hohe mTORC2-Aktivität in Makrophagen mit einem günstigen Verlauf assoziiert ist". Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Aufrechterhaltung und keine Hemmung von mTORC2 bei Darmkrebs therapeutisch nützlich sein könnte. Thomas Weichhart erklärt abschließend: "Die Tumorzellen versuchen sogar, mTORC2 in Makrophagen auszuschalten, sobald diese Zellen in den Tumorverband eindringen, um das eigene Überleben zu gewährleisten." Die Forscher wollen nun herausfinden, wie die Tumorzellen mTORC2 in den Makrophagen abschalten. Kann man das nämlich verhindern, könnte das einen neuen Immuntherapie-Ansatz darstellen. Jedenfalls zeigt sich, dass für ein volles Verständnis der Wirksamkeit von Medikamenten auch das Immunsystem miteinbezogen werden muss, und eine effiziente Tumortherapie auch das Immunsystem inkludieren sollte.